Анализ эффективности различных схем противорецидивной терапии у детей, больных вторичным хроническим пиелонефритом

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния различных схем противорецидивной терапии (ПРТ) на динамику NGAL и β2-MГ мочи у детей с вторичным хроническим пиелонефритом (ХП). Обследовано 437 детей в возрасте от 6 до 16 лет. На поликлиническом этапе 232 (53,1 %) ребенка в состоянии частичной ремиссии ХП, на санаторно-курортном этапе – 205 (46,9 %) детей в состоянии полной клинико-лабораторной ремиссии. Дети были распределены в 6 лечебных групп: 1 группа (n=72) получала фуразидин из расчета по 1-2 мг однократно на ночь на протяжении14 дней; 2 группа (n=80) после 14 дней терапии фуразидином получала 2 месяца фитотерапию посредством комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040; 3 группа (n=80) - только комбинацию стандартизованных экстрактов BNO 1040 на протяжении 3 месяцев; 4 группа (n=110) на фоне базисного санаторно-курортного лечения (СКЛ) прошла курс сочетанного грязелечения № 10; 5 группа (n=96) на фоне базисного СКЛ прошла курс нативного грязелечения № 10; 6 группа (n = 48) получала исключительно базисную терапию. Уровень NGAL измеряли в утренней моче у детей 1-3 групп с помощью набора BioVendor Laboratory Medicine. У детей 4-6 групп определяли уровень β2–МG в разовой порции утренней мочи с помощью стандартных наборов «DRG int., Inc», USA. У детей с вторичным ХП в состоянии нестойкой клинико-лабораторной ремиссии наиболее эффективной является схема медикаментозного воздействия, включающая 14 дней терапии фуразидином + 2 месяца фитотерапии посредством комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040. Для детей в состоянии стойкой клинико-лабораторной ремиссии – комплексное СКЛ с включением в его состав нативного или сочетанного грязелечения.

В настоящее время в развитых странах, пиелонефрит является одной из самых распространённых бактериальной инфекцией детского возраста [1]. Лечение хронического пиелонефрита (ХП), основанное, на принципах этапности, непрерывности и преемственности, включает стационарный, амбулаторный и санаторно-курортный этапы реабилитации, преследующих целью профилактику рецидивирования и предупреждение утраты почечных функций.

По данным исследований, примеро 20 % случаев перенесенного пиелонефрита впоследствии приводит к возникновению рубцовых изменений в ткани почек [2] и является основным фактором риска развития нефросклероза, особенно, если протекает на фоне пузырно-мочеточникового рефлюкса или аномалий развития органов мочевыделительной системы, значительно ухудшающих долгосрочный прогноз [3, 4].

Частота хронизации в течении первых 3-х лет после перенесенного острого пиелонефрита доходит до 35 %, при этом в 86 % случаев интервал между первым эпизодом и рецидивом не превышает 6 месяцев [5]. Нередки случаи, когда предрасплолагающие факторы к рецидивирующему течению пиелонефрита обнаружить не удаётся [6].

С противорецидивной целью в последние десятилетия широкое распространение получило применение длительных курсов антибактериальных препаратов в низких дозах: амоксициллина, в том числе в комбинации с клавулановой кислотой, и триметоприма в качестве монотерапии или в комбинации с сульфаметоксазолом (ко-тримаксозол) [7, 8]. Ещё одним часто используемым противомикробным агентом является нитрофурантоин, в русскоязычной литературе выделяемый в отдельную группу уросептиков. На территории стран СНГ, а также в ряде стран Восточной Европы широкое применение в профилактике инфекций мочевой системы получил фуразидин [9]. Однако эффективность такой профилактики была поставлена под сомнение в ряде систематических обзоров, в том числе, опубликованных Кокрановским сотрудничеством.

Немаловажной проблемой является и рост устойчивости патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам с появлением полирезистентных штаммов [10, 11].

Другим способом профилактики инфекций мочевой системы является использование естественных и преформированных физических факторов, препаратов растительного происхождения, которые являются не альтернативой, а дополнением и продолжением медикаментозного лечения и с успехом применяются, как на поликлиническом, так и на санаторно-курортных этапах реабилитации.

В условиях курорта у детей, больных ХП, все реабилитационные мероприятия направлены на повышение общей резиситентности организма, подавление хронического воспалительного бактериального и абактериального процесса, ликвидацию уростаза, нормализацию кровообращения в почках, улучшение их секреторной и экскреторной функции, усиление диуреза. С этой целью используют дието-, климато-, бальнео-, тепло-, аппаратную физиотерапию, фитотерапию, ЛФК. Особый интерес вызывает использование у больных ХП пелоидотерапии, обладающей не только противовоспалительным, иммуномодулирующим и бактерицидным эффектами, а также дефиброзирующим и репаративно-регуляторным действием, что в совокупности предупреждает процесс склерозирования почечной паренхимы и снижение функционального резерва.

На каждом из этапов оказания лечебно-профилактической помощи детям с ХП актуален мониторинг состояния почечных функций посредством давно используемых и вновь открытых биомаркеров, например, липокалина-2 ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (NGAL). Содержащийся в плазме крови NGAL свободно фильтруется клубочками, но затем в большой степени реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет эндоцитоза. По этой причине в моче преобладает «ренальный» пул NGAL, синтезируемый в почках, данный пул NGAL не поступает в систему кровообращения, а полностью экскретируется в мочу. Показано, что при повреждении проксимальных канальцев происходит быстрое увеличение синтеза мРНК, кодирующей NGAL, в восходящем колене петли Генле и в собирательных трубочках. Его основные функции заключаются в противодействии бактериальным инфекциям и стимулировании пролиферации поврежденных клеток, в первую очередь, эпителиальных [12, 13].

Несмотря на открытие новых биомаркеров, не утратило своей актуальности исследование β2-микроглобулина (β2-МG) – низкомолекулярного белка, присутствующего на поверхности всех ядросодержащих клеток. Наличие β2-МG в сыворотке крови обусловлено процессами деградации клеточных элементов. Благодаря небольшому размеру, β2-МG свободно проходит через мембрану почечных клубочков, после чего 99,8 % реабсосбируется и катаболизируется в проксимальных канальцах. Повреждение тубулярного аппарата почек приводит к снижению количества реабсорбированного мочевого β2-МG ( uβ2-МG) и росту его уровня в моче, поэтому определение его мочевой концентрации проводят с целью определения функциональной состоятельности тубулярного аппарата почек [14-16].

Исследования, посвященные изучению эффективности различных схем противорецидивной медикаментозной терапии и комплексного санаторно-курортного лечения (СКЛ) на функциональное состояние тубуло-интерстициальной ткани почек (ТИТ) в педиатрической нефрологии малочисленны.

Целью настоящего исследования явилось изучение  влияния различных схем противорецидивной терапии (ПРТ) на динамику NGAL и β2-MГ мочи у детей с ХП.

Материалам и методы

Для решения поставленной задачи было проведено клиническое, многоцентровое, проспективное, рандомизорованное, контролируемое, открытое исследование 437 детей с вторичным ХП в возрасте от 6 до 16 лет, в том числе 345 (78,9 %) девочек и 92 мальчиков (21,1 %). На поликлиническом этапе реабилитации было обследовано 232 (53,1 %) ребенка в состоянии частичной ремиссии ХП, получавших противорецидивную терапию на базе консультативно-диагностической поликлиники ГБУЗ «ДГКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского ДЗМ» г. Москва. На санаторно-курортном этапе обследовано 205 (46,9 %) детей, в состоянии полной клинико-лабораторной ремиссии, лечившихся на базе Детского санаторно-оздоровительного центра «Дружба», г. Евпатория. Все дети, в зависимости от схемы ПРТ, были распределены методом простой рандомизации в следующие лечебные группы:

1 группа (n=72) получала фуразидин из расчета по 1-2 мг однократно на ночь на протяжении14 дней.

2 группа (n=80) после 14 дней терапии фуразидином получала 2 месяца фитотерапию посредством комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040 Centaurii herba, levistici radix и Rosmarinus officinale в возрастных дозировках (дети 7–16 лет — по 25 капель 3 раза в день, 6–7 лет — по 15 капель 3 раза в день).

3 группа (n=80), получали 3 месяца только комбинацию стандартизованных экстрактов BNO 1040 в возрастных дозировках.

4 группа (n=110) на фоне базисного СКЛ (санаторно-курортный и климатический щадяще-тренирующий режим, диетическое питание, фитотерапия посредством комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040, хлоридные натриевые ванны № 10, ЛФК) прошла курс сочетанного грязелечения № 10.

5 группа (n=96) на фоне базисного СКЛ прошла курс нативного грязелечения № 10.

6 группа (n = 48) получала исключительно базисную терапию.

Контрольную группу (КГ) составили 25 практически здоровых детей, не имеющих заболеваний почек на момент обследования и в анамнезе. Дети не болели интеркуррентными заболеваниями и не прививались в течение последнего месяца.

Уровень NGAL измеряли в утренней моче 232 (53,1 %) детей (1-3 группы) с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) набором BioVendor Laboratory Medicine. Для стандартизации уровня NGAL в моче пересчитывался на 1 мг креатинина. Исследование проводили до и через 3 месяца после завершения ПРТ. У 205 (46,9 %) детей (4-6 группы) определяли уровень β2 – МG в разовой порции утренней мочи с помощью стандартных наборов «DRG int., Inc», USA. Исследования проводили до и через 1 месяц после СКЛ методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Длительность наблюдения за пациентами составила 1 год.

Статистический анализ результатов проведен с использованием стандартного пакета прикладных программ «Statistica 10» (StatSoft Inc., USA). Нормальность распределения проверяли посредством критерия Шапиро-Уилка.

Описательная статистика признака включала среднюю арифметическую (М) ± количественное отклонение (m). При сравнении двух признаков пользовались критериями Манна-Уитни и Вилкоксона. При сравнении частоты проявления признаков использовали критерий χ2. Оценку корреляции проводили посредством коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

Мочевой уровень uNGAL/Cr у детей 1-3 групп наблюдения до начала ПРТ (на 10-14 день антибактериальной терапии, получаемой детьми по поводу обострения ХП) был статистически однороден (р<0,05) и составил 2,79±1,22 нг/мг Cr, 2,78±1,07 нг/мг Cr и 2,84±1,08 нг/мг Cr, соответственно, но имел значимые (р<0,05) отличия от показателей КГ, где уровень uNGAL/Cr составил 0,59±0,56 нг/мг Cr.

Через 3 месяца у детей 1-3 групп значение uNGAL/Cr оставалось без динамики (р<0,05), вне зависимости от особенностей используемого профилактического лечения (табл. 1).

У детей всех трех групп, на фоне ПРТ обострений вторичного ХП не отмечалось.

Катамнестическое наблюдение проводилось до 12 месяцев после окончания курса антибактериальной терапии. После завершения лечения рецидивы отмечены у 12 (16,7 %) пациентов 1 группы, что имеет статистически достоверное отличие (р<0,05) от количества обострений у 3 (3,8 %) детей из 2 группы. В 3 группе имели место рецидивы у 4 (5,0 %) пациентов (рис. 1).

Несмотря на то, что у детей 4-6 групп клинико-лабораторная ремиссия вторичного ХП была стойкой и составила 4,3±1,1 месяца, значения uβ2-МG мочи в дебюте СКЛ значительно превышали референсные показатели (р<0,05). На фоне санаторно-курортной ПРТ 4 и 5 групп, в состав которой входила пелоидотерапия, нами получены значительные позитивные сдвиги (р<0,05), позволившие в 4 группе снизить уровень uβ2-МG в 3,1 раза и в 2,8 раз в 5 группе. Эффект 6 группы был позитивен, но статистически незначим (р<0,05) (табл. 2).

Однако, несмотря на имеющую в 4 и 5 группах динамику (р<0,05), в результате которой были получены статистически значимые отличия от показателя 6 группы (р<0,05), нормальные значения uβ2-МG получены не были ни в одной из рассматриваемых лечебных групп. Все дети 4-6 групп хорошо перенесли СКЛ. Патологические бальнеореакции отсутствовали. Катамнестическое наблюдение на протяжении 1 года позволило зафиксировать 10 (9,1 %) обострений ХП в 4 группе, 12 (13,5 %) в 5 группе без статистически достоверных отличий между ними (р<0,05). Наибольшее число рецидивов (17 (35,4 %)) имело место в 6 группе, пациенты которой получали только базисную терапию без грязелечения. Между количеством обострений 4 и 6, а также 5 и 6 групп выявлены значимые отличия (р<0,01) (рис.2).

Переносимость различных схем ПРТ оценивалась на основании симптомов и субъективных ощущений, сообщаемых больным или его родителями.

Учитывалась частота возникновения и характер побочных реакций. Оценка проводилась в баллах от 0 до 2-х. Балльная оценка переносимости различных схем ПРТ:

− 0 баллов: не отмечаются побочные эффекты;

− 1 балл: удовлетворительная переносимость (отмечены незначительные побочные эффекты, не требующие отмены терапии);

− 2 балла: неудовлетворительная переносимость (отмечен нежелательный побочный эффект, потребовавший отмены терапии) (табл. 3).

Нежелательных эффектов, потребовавших отмены препаратов нами отмечено не было. Среди незначительных побочных эффектов 1-3 групп отмечены жалобы на боли в животе, тошноту, эпизодические рвоты после приема препаратов, появление склонности к запору и метеоризм.

Наименьшее количество жалоб зафиксировано в группе, получавшей исключительно фитотерапию, что имело статистически достоверное отличие (р<0,05) от количества негативных проявлений в группе детей, получавших в качестве ПРТ монотерапию фуразидином. Группа, получавшая фитотерапию+фуразидин была сравнима с получавшей только фуразидин в качестве профилактики рецидивов.

В 4-6 группах пациентов, получавших в качестве ПРТ СКЛ, значимых отличий между количеством баллов, оценивающих переносимость лечения, не было (р<0,05), также не выявлено статистически достоверных отличий переносимости терапии в группах с медикаментозным и СКЛ. В 5 группе, получавшей нативное грязелечение, 2 ребенка были вынуждены прервать терапию по причине интеркуррентных заболеваний.

У пациентов 1-3 групп значение uNGAL/Cr в остром и подостром периодах коррелировало с показателями удельного веса мочи (r=0,70; р<0,05) и цистатином С (r=0,64; р<0,05), как до, так и после (r=0,65; р<0,05; r=0,62; р<0,05, соответственно) ПРТ. Уровень СКФ всех пациентов 1-3 групп соответствовал I стадии ХБП и был выше 90 мл/мин/1,73м² на всем протяжении исследования без корреляционных взаимозависимостей между показателями.

Расчет СКФ по формуле Schwartz и определении удельного веса мочи у детей 4-6 групп, показали сохранные азотовыделительную и концентрационную функции почек, как до, так и после лечения. Средний уровень СКФ составил 105,4±15,9 мл/мин/1,73м2 до лечения и 111,1±12,3 мл/мин/1,73м2 после. Корреляционных взаимозависимостей между ними и уровнем uβ2-МГ выявлено не было.

Обсуждение

У детей с вторичным ХП, когда микробно-воспалительный процесс наслаивается на структурные аномалии почек, нарушения уродинамики или метаболические расстройства, было выявлено повышение uNGAL/Cr или uβ2-MG мочи, что свидетельствовало о нарушенных тубулярных функциях почек, имевших место в разные фазы заболевания. В состоянии обострения и нестойкой клинико-лабораторной ремиссии это объясняется преимущественным повреждением ТИТ микробно-воспалительного характера. Биологическая значимость повышения уровня uNGAL/Cr в данный период обусловлена торможением процессов апоптоза, стимуляцией репаративного и пролиферативного клеточного ответов и угнетением микробного роста в очаге повреждения за счет противодействия бактериальным инфекциям [17].

Современное представление о стадийном развитии воспаления ТИТ при ХП, когда на смену микробно-воспалительному процессу приходит абактериальное воспаление [18], объясняет субклинические, не выявленные традиционно принятыми в нефро-урологической практике лабораторными тестами, проявления спровоцированности ТИТ, но уже в период стойкой клинико-лабораторной ремиссии, что в настоящем исследовании демонстрирует повышение и uβ2-MG.

Очевидно, что ПРТ должна проводиться детям с вторичным ХП пролонгированно на различных этапах диспансерного наблюдения, быть эффективной и безопасной, способствовать первичной и вторичной профилактике хронической почечной недостаточности (ХПН).

Отсутствие нормализации уровней uNGAL/Cr у пациентов 1-3 групп под воздействием медикаментозной ПРТ и uβ2-MG у пациентов 4-6 групп под воздействием СКЛ, свидетельствует о том, что, даже в условиях купирования микробно-воспалительного процесса, при вторичном ХП влияние уростаза, нарушений гемодинамики и ишемия почечной ткани способствуют пролонгированному повреждению ТИТ.

Среди схем медикаментозной ПРТ наименее эффективна оказалась схема двухнедельного использования фуразидина из расчета по 1-2 мг однократно на ночь на протяжении14 дней, что статистически значимо (р<0,05) уступало по противорецидивному эффекту схеме фуразидин 2 недели + фитотерапия 2 месяца посредством комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040, где число обострений было на 12,9 % ниже.

Схема ПРТ 1-й группы не имела отличий с ПРТ с помощью только фитотерапии на протяжении 3 месяцев. Низкая эффективность только терапии фуразидином, вероятно, обусловлена недостаточностью кратковременного и низкодозового приема препарата с исключительно уроантисептической активностью. Снижение количества рецидивов ХП у пациентов 2 группы обусловлено дополнительной нефропротекторной эффективностью комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040, обусловленных действием входящих в его состав фитокомпонентов: Centaurii herba, levistici radix и Rosmarinus officinale. Их двойное дозозависимое действие на разные медиаторы воспаления связано с подавлением синтеза ЦОГ-2, уменьшением выработки простагландинов и лейкотриенов, антиадгезивным эффектом, прямой и косвенной антимикробной активностью, диуретическим и спазмолитическим действием, обеспечивающими высокую эффективность в лечении и профилактике ХП [19].

Схемы СКЛ, используемые в 4-6 группах также показали неоднозначную эффективность.

Так, в 4 и 5 группах проведенная посредством СКЛ ПРТ оказала наиболее значимый (р<0,05) и лабораторный, связанный с статистически достоверным снижением уровня uβ2-MG, и клинический эффекты. Число рецидивов за период катамнестического наблюдения в 4 группе на 26,3 % и на 21,9 % в 5 группе было меньше, чем в 6 группе (р<0,05), что объяснимо присутствием в схемах ПРТ 4 и 5 групп пелоидотерапии. Нефропротекторный эффект грязелечения обусловлен влиянием на метаболизм внеклеточного матрикса системно и в ТИТ, в частности, воздействием на процессы фиброгенеза тубулоинтерстиция непосредственно или опосредованно, вследствие влияния на антиоксидантный статус, иммунитет, гормональную регуляцию, метаболические процессы [20].

Выводы

Таким образом, с целью ПРТ у детей с вторичным ХП в состоянии нестойкой клинико-лабораторной ремиссии наиболее эффективной является схема медикаментозного воздействия, включающая 14 дней терапии фуразидином + 2 месяца фитотерапии посредством комбинации стандартизованных экстрактов BNO 1040. Для детей в состоянии стойкой клинико-лабораторной ремиссии наиболее эффективным является комплексное СКЛ с включением в его состав нативного или сочетанного грязелечения.

В дальнейшей доработке нуждается унифицированный лабораторный подход для определения состояния ТИТ на различных этапах лечения и реабилитации пациентов с вторичным ХП, а также поиск новых эффективных и безопасных методов ПРТ с целью снижения числа рецидив, устранения тубулярной дисфункции и предотвращения развития хронической почечной недостаточности.

¹ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», Медицинская академия имени С. И. Георгиевского, г. Симферополь.

²ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия.

Е.И. Слободян ¹, А.В. Еремеева².

«Вестник физиотерапии и курортологии» № 1, 2019.

Литература/References

1. Delbet J. D., Lorrot M., Ulinski T. An update on new antibiotic prophylaxis and treatment for urinary tract infections in children. Expert Opin Pharmacother. 2017 Oct; 18(15):1619-1625. doi: 10.1080/14656566.2017.1383383

2. Shaikh N., Craig J. C., Rovers M. M., Da Dalt L., Gardikis S.,Hoberman A., et al. Identification of children and adolescents at risk for renal scarring after a first urinary tract infection: a meta-analysis with individual patient data. JAMA Pediatr. 2014;168(10): 893–900. doi: 10.1001/jamapediatrics.2014.637

3. Mattoo T. K., Chesney R. W., Greenfield S. P., Hoberman A., Keren R., Mathews R., et al.; RIVUR Trial Investigators. Renal Scarring in the Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux (RIVUR) Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Jan 7; 11(1):54-61. doi: 10.2215/CJN.05210515

4. Keren R., Shaikh N., Pohl H., Gravens-Mueller L., Ivanova A., Zaoutis L., et al. Risk Factors for Recurrent Urinary Tract Infection and Renal Scarring. Pediatrics. 2015 Jul; 136(1):e13-21. doi: 10.1542/peds.2015-0409

5. O’Brien V. P., Hannan T. J., Nielsen H. V., Hultgren S. J. Drug and Vaccine Development for the Treatment and Prevention of Urinary Tract Infections. Microbiol Spectr. 2016 Feb; 4(1). doi: 10.1128/microbiolspec.UTI-0013-2012

6. Becknell B., Schober M., Korbel L., Spencer J. D. The diagnosis, evaluation and treatment of acute and recurrent pediatric urinary tract infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015 Jan;13(1):81-90. doi: 10.1586/14787210.2015.986097.

7. Hewitt I. K., Pennesi M., Morello W., Ronfani L., Montini G. Antibiotic Prophylaxis for Urinary Tract Infection-Related Renal Scarring: A Systematic Review. Pediatrics. 2017 May;139(5). pii: e20163145. doi: 10.1542/peds.2016-3145

8. Brandström P., Hansson S. Long-term, low-dose prophylaxis against urinary tract infections in young children. Pediatr Nephrol. 2015 Mar;30(3):425-32. doi: 10.1007/s00467-014-2854-z

9. Овчаренко Л. С., Вертегел А. А., Андриенко Т. Г., Самохин И. В., Кряжев О. В., Шелудько Д. Н. Терапия повторных эпизодов инфекции мочевыделительной системы у детей с оценкой профиля чувствительности уропатогенов. // Современная педиатрия. – 2017. – №2(82). – С.111-116. DOI 10.15574/SP.2017.82.111. [Ovcharenko L. S., Vertegel A. A., Andrienko T. G., Samokhin I. V., Kryazhev O. V., Shelud’ko D. N. Terapiya povtornykh epizodov infektsii mochevydelitel’noy sistemy u detey s otsenkoy profilya chuvstvitel’nosti uropatogenov. Sovremennaya pediatriya. 2017;2(82):111-116. DOI 10.15574/SP.2017.82.111 (in Russ.)]

10. Nagler E. VT., Williams G., Hodson E. M., Craig J. C. Interventions for primary vesicoureteric reflux. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011; (6): CD001532. doi:10.1002/14651858.CD001532.pub4.

11. Strohmeier Y., Hodson E. M., Willis N. S., Webster A. C., Craig J. C. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, (7):CD003772. doi: 10.1002/14651858.CD003772.pub4.

12. Kjeldsen L., Johnsen A. H., Sengelov H., Borregaard N. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J. Biol. Chem. 1993; 268(14): 10425–32. PMID: 7683678.

13. Mishra J., Ma Q., Prada A., Mitsnefes M., Zahedi K., Yang J., et al. Identification of neutrophil gelatinase–associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14(10): 2534–43. PMID: 14514731.

14. Nielsen R., Christensen E. I., Birn H. Megalin and cubilin in proximal tubule protein reabsorption: from experimental models to human disease. Kidney Int. 2016; 89(1):58–67. DOI: 10.1016/j.kint.2015.11.007

15. El-Frargy M. S., El-Refaey A. M., Eid R., Hussien M. A. Serum cystatin-C and BETA 2-microglobulin as accurate markers in the early diagnosis of kidney injury in neonates: a single center study. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2015;26(4):712-7. doi: 10.4103/1319-2442.160151

16. Joyce E., Glasner P., Ranganathan S., Swiatecka-Urban A. Tubulointerstitial nephritis: diagnosis, treatment, and monitoring. Pediatr. Nephrol. 2017;32(4):577-587. doi: 10.1007/s00467-016-3394-5

17. Cai L., Rubin J., Han W., Venge P., Xu S. The origin of multiple molecular forms in urine of HNL/NGAL. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(12):2229-35. doi: 10.2215/CJN.00980110.

18. Зорин И. В., Вялкова А. А., Плотникова С. В., Чеснокова С. А., Гунькова Е. В. Роль ренальной инфекции в формировании и прогрессировании тубулоинтерстициального поражения почек у детей. // Лечащий врач. – 2017. – №9 – С.9-12.[Zorin I. V., Vyalkova A. A., Plotnikova S. V., Chesnokova S. A., Gun’kova E. V. Rol’ renal’noy infektsii v formirovanii i progressirovanii tubulointerstitsial’nogo porazheniya pochek u detey. Lechashchiy vrach. 2017;(9):9-12 (in Russ.)]

19. Dlin V. V., Abramov-Sommariva D., Zakharova I. N., Erman M. V., Nastausheva T. L., Kirillov V. I., et al. A noninterventional, prospective, multicenter study for evaluation of the use of the herbal medicinal product Canephron® N in the pediatric outpatient population in Russia. Clinical Phytoscience. 2018;4:31. doi: 10.1186/s40816-018-0092-9.

20. Слободян Е. И., Каладзе Н. Н., Говдалюк А. Л., Кулик Е. И. Нефропротективный потенциал пелоидотерапии в реабилитации больных хроническим пиелонефритом. // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2017. – Т.94, №3. – С.62-68. Doi: 10.17116/kurort201794362-68 [Slobodian E.I., Kaladze N. N.,Govdaliuk A. L., Kulik E. I. The nephroprotective potential of peloid therapy used for the rehabilitation of the patients presenting with chronic pyelonephritis. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult. 2017;94(3):62-68. Doi: 10.17116/ kurort201794362-68 (in Russ.)].

Сведения об авторах

Слободян Елена Иркиновна - доцент, кандидат медицинских наук. 295600 РФ Республика Крым, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7. Медицинская академия имени С. И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В. И. Вернадского», кафедра педиатрии, физиотерапии и курортологии. Тел.:(36569) 33571 - рабочий; (978) 8201897; факс: (36569) 36700, e-mail: elenaslobod@gmail.сom

Helen I. Slobodian, MD, PhD, Slobodian E.I. - http://orcid.org/0000-0003-0720-5001, Еремеева Алина Владимировна – к.м.н., доцент кафедры педиатрии и детских инфекционных болезней ФГАОУ ВО Первый

МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, телефон 8-916-670-14-87, электронная почта alinaeremeeva@yandex.ru Eremeeva A.V. – https://orcid.org/0000-0002-2892-4665

Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.

Conflict of interest. The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.