Барьерная функция кишечника: молекулярная регуляция и патогенез болезни. Кишечная проницаемость - новая цель для профилактики болезней!

Две тысячи пятьсот лет назад Гиппократ считал, что «Все болезни начинаются в кишечнике». Великий врач обладал невероятной интуицией, которая в последние десятилетия была подтверждена благодаря изучению нового патогенеза многих хронических воспалительных заболеваний, поражающих человечество. Взаимодействие между нами как личностями и окружающей средой определяет нашу клиническую судьбу. Это взаимодействие физически и механически регулируется биологическими системами организма. Генетика и воздействие окружающей среды, увеличение кишечной проницаемости и  «гипервоинственная» иммунная система, отвечающая за баланс толерантности и иммунного ответа, состав кишечного микробиома и его влияние на экспрессию  генов человека, были идентифицированы как три основополагающих элемента в развитии хронических заболеваний.  

Кишечный барьер – главный барьер, отделяющий наше тело от внешней среды. Кишечный эпителиальный барьер – граница между организмом и содержимом в просвете кишечника. Содержимое просвета в основном состоит из 500-1500 различных видов бактерий с общим количеством около 100 триллионов бактерий. Все они могут представлять определенную опасность для организм. Микробиота кишечника различается у людей по своему составу и видам. Основные факторы, регулирующие кишечную микрофлору – это возраст, состояние здоровья, диета и генетические факторы. 

Нормальное функционирование кишечного эпителиального барьера (КЭБ)  обеспечивают эпителиальные клетки кишки. Энтероциты и колоноциты вовлечены в положительные и отрицательные взаимодействия с микробиотой и сигнализируют иммунным клеткам о необходимости приспособления к ней, сохраняя нормальное функционирование организма. Нарушение баланса в структуре кишечного барьера может перерасти в неконтролируемую иммунную реакцию или привести к безудержному росту микробиоты, что способствует развитию различных заболеваний. Нарушение кишечного барьера может вызвать как локальные, так и системные повреждения, что проявляется в возникновении воспалительных заболеваниях кишечника, заболеваний печени, внекишечных аутоиммунных заболеваний, в нарушении обмена веществ. Повышение проницаемости кишечного барьера запускает процессы старения и активирует системный синдром воспалительной реакции, включая дисфункцию легких, сердца и мозга. 

Серьезные нарушения целостность кишечного барьера выявляются у тяжелобольных пациентов и пациентов, проходящие курсы химиотерапии/лучевой терапии. Бессимптомные близкие родственники пациентов с ВЗК также демонстрируют нарушение целостности КЭБ. Проницаемость кишечного барьера может быть прогностическим маркером патофизиологии заболевания. Возможность восстановления нормального функционирования кишечного барьера – многообещающая терапия и профилактика заболеваний внутренних органов.

Кишечный эпителиальный барьер – сложная анатомическая структура, состоящая из непрерывного монослоя эпителиальных клеток, удерживаемые вместе межклеточными соединительными комплексами, которые поддерживают высокоселективную проницаемость, предотвращая миграцию микробиоты и продуктов ее жизнедеятельности, и другого содержимого кишечника  (пища, антигены, ксенобиотики) в слизистую оболочку кишечника. 

Слизистый слой муцина, гликопротеина, секретируемого бокаловидными клетками, действует как физический агент между просветом кишечника и эпителиальным слоем. Муцин, высокогликозилированный полимерный белок в слизистом слое, играет важную роль в улавливании патогенов, тем самым предотвращая микробную колонизацию. Отсутствие муцинового слоя или его повреждение  делает нас уязвимыми к воспалению.

Частью  комплекса КЭБ являются клетки Панета, вырабатывающие антимикробные пептиды, энтероэндокринные клетки, стволовые клетки, IgA-продуцирующие В-лимфоциты, макрофаги и других воспалительные клетки (рис. 1). Глиальные клетки кишечника синтезируют вещества, действующие паракринным образом, их основной эффект заключается в защите слизистой кишечника. Нейротрофический глиальный фактор может подавлять экспрессию  провоспалительных цитокинов IL-8, TNF, ингибировать апоптоз в клетках КЭБ. Эпителиальные клетки кишечника способны фагоцитировать бактерии, изолировать и нейтрализовывать бактериальные токсины. Эти клетки специализируется на распознавании молекул бактериального происхождения с помощью Toll-подобных рецепторов на поверхности клетки, которые активируют защитные механизмы секреции антимикробных пептидов. Противомикробные белки являются компонентом врожденного иммунитета и экспрессируются на поверхности слизистых оболочек, включая ЖКТ. Кроме того, противомикробные белки регулируют синтез муцина, экспрессию белков плотных контактов, состав микробиоты, поэтому крайне важны поддержанию барьерной функции кишечника.

Эпителиальные клетки кишечника поддерживают двустороннюю связь с основными иммунными клетками для регулирования воспалительного ответа против бактериальных токсинов. КЭБ – хорошо оборудованный, сложно регулируемый и строгий барьер под постоянным контролем иммунных клеток для создания безопасной среды.

Повреждение эпителиальных клеток кишечника, нарушение межклеточного соединительного комплекса и сложность его восстановления, запускают бактериальную транслокацию и развитие системного воспаления. Очень важно, что развитие системного воспаления усугубляет дисфункцию кишечного барьера и переводит воспаление на более высокую ступень.

Слизистая оболочка ЖКТ эффективно противостоит вторжению микроорганизмов и других молекул через межклеточное пространство, поддерживая нормальную кишечную проницаемость. Размер межклеточного пространства колеблется примерно от 10 до 15 Å, что означает, что в физиологических условиях растворенные вещества с молекулярным радиусом более 15 Å (~ 3,5 кДа) должны быть исключены на пути поглощения.

Транспорт молекул через КЭБ проходит тремя основными путями: трансклеточный путь (пассивная диффузия через клеточные мембраны), путь, опосредованный носителем (носитель/рецептор-опосредованный трансклеточный путь) и параклеточный путь (пассивная диффузия между пространствами соседних клеток). Трансклеточная проницаемость регулируется селективными переносчиками для аминокислот, электролитов, короткоцепочечных жирных кислот и сахаров (Рис. 2).  

Контакт между эпителиальными клетками кишечника включает три компонента: десмосомы, адгезивные соединения (АДС) и плотные контакты (ПК). Поддержание избирательной проницаемости слизистой кишечника осуществляет межклеточный соединительный комплекс плотных контактов, отвечающий за герметизацию межклеточного пространства и регулирование селективного межклеточного переноса ионных растворенных веществ. ПК выполняют  «функцию ворот и заграждений», которая позволяет межклеточный транспорт некоторых растворенных веществ и молекул, но предотвращает внутримембранный транспорт белков, липидов и пептидов микробного происхождения. Комплексы ПК являются важными в регуляции клеточной пролиферации, поляризации и дифференцировки. Любые изменения в структура плотных контактов могут оказаться вредными для организма

Плотные контакты (ПК) – это мультибелковые комплексы, которые функционируют как селективный/полупроницаемый межклеточный барьер, облегчающий прохождение и растворение  ионов в межклеточном пространстве, предотвращая перемещение антигенов, микроорганизмов и их токсинов (Рис. 3). Плотные контакты состоят из нескольких трансмембранных и цитозольных белков, включая окклюдин, клаудины, zonula occludens (ZO), трицеллулин, цингулин и соединительные молекулы адгезии (JAM), которые взаимодействуют  друг другом и с  цитоскелетом, образуя сложную архитектуру. 

Цингулин и ZO представляют собой линкерные белки цитоскелета, которые взаимодействуют с белками цитоплазматической периферической мембраны, окклюдином, клаудином и JAM с образованием прочных поперечных связей и взаимодействуют с цитоскелетом мембраны, состоящим из F-актина и миозина. Экспрессия соединительных белков ПК зависит от отдела кишечника (тонкая/толстая кишка), локализации ворсинок/крипт и специфичности клеточных мембран (апикальная, латеральная, базолатеральная). 

Комплексы плотных контактов являются фактором, ограничивающим скорость парацеллюлярной проницаемости; они запрограммированы на быстрое «открытие и закрытие шлагбаума» в случае острой патологии или других сигналов. Они образуют очень динамичный объект с непрерывной передачей сигналов на отдельные компоненты для улучшения или регулирования целостности кишечного барьера.

Окклюдин. Первым идентифицированным интегральным мембранным белком, специфичным для ПК, был окклюдин. Окклюдин экспрессируется преимущественно в ПК в эпителиальных и эндотелиальных клетках, а также в астроцитах, нейронах и дендритных клетках. Функция окклюдина полностью не изучена. Выраженные нарушения экспрессии окклюдина наблюдаются при хроническом воспалении и гиперплазии эпителия желудка, при ВЗК,  что позволяет предположить, что он играет важную роль в поддержание целостности барьера.

Клаудины. У человека идентифицировано 24 отдельных члена семейства клаудинов. Они демонстрируют различные тканевые, клеточные и паттерны экспрессии. Избирательные взаимодействия клаудинов объясняют разнообразие образований ПК и обеспечивают молекулярную основу тканеспецифической гетерогенности барьерной функции. Клаудины могут иметь дифференциальные влияние на параклеточную проницаемость. Подавление клаудина 5 и 8 может резко снизить целостность барьера. Клаудин 2 необходим для образования параклеточных каналов воды, которые высоко экспрессируются в эпителиальных тканях, активируются при ВЗК и способствуют воспалению.

Зонулины – ZO связаны с периферическими мембранными белками,  повсеместно экспрессируются в эпителиальных и эндотелиальных клетках. Изоформы ZO-1, ZO-2 и ZO-3, характеризуются способностью взаимодействовать с различными клеточными белками через множество белково-связывающих доменов. Зонулины необходимы для формирования каркаса и соединения других белков плотных  контактов с цитоскелетом.

Эндотелиальные кишечные клетки быстро обновляются, и важно, чтобы белки плотных контактов строго регулировались во избежание вредного воздействия на целостность мембраны. Белки плотных контактов способны эффективно адаптироваться к требованиям клеток путем запечатывания, открытия и поддержание межклеточного транспорта в различных физиологических и патологических условиях.

Механизм регулирования плотных контактов сложен и не до конца ясен. Цитокины играют важную роль  в регуляции белков плотных контактов. Фактор некроза опухоли-α (TNFα), интерферон-γ (IFN-γ) и интерлейкины известны своей бесспорной ролью в регуляции целостности плотных контактов. TNFα – ключевой игрок в повышении проницаемости кишечного барьера. Сверхэкспрессия окклюдина снижает индуцированное цитокинами увеличение проницаемости кишечника. Стимуляция TNFα пути передачи сигнала NFκB является важным механизмом, участвующим в регуляции плотных контактов. Ингибирование NF-κB защищает от потери воды и диареи, что указывает на его роль в регуляции барьерных свойств эндотелиальных кишечных клеток. IFN-γ вызывает увеличение проницаемости кишечного барьера через снижение экспрессии ZO-1 и окклюдина в АМФ-активируемой протеинкиназе (AMPK) зависимом пути. Одновременное присутствие обоих цитокинов пагубно влияет на целостность кишечника за счет выраженной диссоциации белков плотных контактов.

Барьерная функция  кишечника и системное воспаление.

Было выявлено, что внекишечные заболевания связаны с изменением кишечного барьера и его повышенной проницаемостью. Осознание того, как важен кишечный барьер, вызывает вопрос о том, что может разрушить барьер.

Причины повреждения кишечного эпителиального барьера.

Причина повышенной проницаемости кишечника – длительный контакт с загрязненной окружающей средой, чрезмерное употребление алкогольных напитков и выбор нездоровой пищи. Постоянное психическое напряжение подавляет способность иммунной системы быстро реагировать и замедляет ее способность исцелять. Снижается приток крови к органам пищеварения, увеличивается образование токсичных метаболитов, которые вызывают постоянную отсрочку необходимого режима восстановления.

Заболевания ЖКТ или печени усиливают предрасположенность к состоянию повышенной проницаемости кишечника.

Представление о том, что кишечник может быть причиной системного воспаления, появилось очень давно. Несколько десятилетий назад было показано, что  гиповолемический шок повреждает кишечный барьер и вызывает транслокацию содержимого кишечника в кровоток. Эта транслокация происходит  без анатомического повреждения слизистой оболочки кишечника. Нарушение функции кишечного барьера наблюдалось  при расслоении аорты, остром панкреатите, геморрагическом шоке, при ожогах и септическом шоке. Установлено, что нарушение и потеря защитных свойств кишечного барьера с системным распространением эндотоксинов кишечного происхождения могут вызвать септическое состояние и способствовать повреждению даже отдаленных от кишечника органов. 

Дисфункция кишечного барьера  и возраст.

Старение связано с увеличением заболеваемости и смертности, в том числе и от хронического системного воспаления. Пожилой возраст является независимым прогностическим фактором в этих ситуациях.

Было  предложено несколько гипотез, среди которых возможно предшествующее наличие провоспалительного состояния у пожилых пациентов или специфические изменения в органах, включая легкие, которые могут высвобождать вторую волну цитокинов во время системного воспалительного процесса, что усугубляет тяжесть системного воспаления. Старение чаще – не усиленный воспалительный ответ, а скорее замедленный или продолжительный провоспалительный ответ. Провоспалительное состояние, наблюдаемое у стареющей популяции может быть связано с нарушением функции кишечного барьера и, следовательно, с повышенной бактериальной транслокацией. Микробиом кишечника у пожилых людей, особенно у долгожителей, заметно отличается от молодых. При атрофии слизистой оболочки кишечника, повреждении плотных контактов наблюдалось увеличение количества кишечных бактерий. КЭБ у пожилых людей при системном воспалении несет в себе функциональные и архитектурные структурные изменения на фоне измененного микробиома кишечника. Вероятно, что терапевтические вмешательства могут иметь благоприятное влияние на состояние кишечного барьера у пожилых людей, что будет проявляться  в снижении  системных эффектов и летальности  при системных воспалительных процессах в этой популяции. 

Аутоиммунные заболевания, связанные с повышенной кишечной проницаемостью.

Нарушение кишечного барьера вызывает серию событий, которые настраивает иммунную систему против самого хозяина, тем самым вызывая множество аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа), рассеянный склероз (РС), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), СКВ и др. (рис. 4, 5).

Сахарный диабет I типа. Сочетание предрасполагающей генетики и дисрегуляции кишечного барьера может играть  роль провоцирующего фактора при СД I типа. Повышение кишечной проницаемости в дебюте заболевания способствует увеличению воздействия антигенов, которые вызывают аутоиммунное разрушение инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы. Ультра-структурное обследование двенадцатиперстной кишки у больных СД 1 типа выявило изменение структуры плотных контактов и увеличение межклеточного пространства между эпителиальными клетками по сравнению со здоровыми волонтерами. Отмечается повышенная кишечная проницаемость, связанная со снижением экспрессии белка клаудина-1 до начала клинических проявлений диабета. Эти данные подтверждают роль измененной функции кишечного барьера в патогенезе СД I типа.

Рассеянный склероз. Помимо увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера, у пациентов  с рассеянным склерозом выявляется  повышенная проницаемость плотных контактов кишечника. Четверть больных рассеянным склерозом имели повышенную проницаемость стенок кишечника. Считается, что бактериальные инфекции вызывают рассеянный склероз, хотя четкие эпидемиологические данные отсутствуют.

Воспалительные заболевания кишечника. Состояние врожденного иммунитета человека может влиять на состав кишечной микробиоты и, следовательно, на предрасположенность к ВЗК. У пациентов  с ВЗК (язвенный колит и болезнь Крона), повреждение кишечника развиваются при отсутствии конкретного возбудителя. Иммунная система опосредует взаимодействие между кишечная микробиотой и организмом, через рецепторы распознавания образов (PRR), включая толл-подобные рецепторы (TLR). Усиление передачи сигналов TLR4 связано с разрывом кишечного барьера и повышением плотности бактерии, ассоциированных со слизистой оболочкой и увеличением бактериальной транслокации. Нарушение целостности кишечного барьера – характерная черта ВЗК. Большинство данных свидетельствует о том, что вклад повышенной проницаемости огромен  для патогенеза ВЗК. При болезни Крона увеличение в проницаемости кишечного эпителия предшествует клиническому рецидиву, что свидетельствует о том, что дефект проходимости – первое событие в возникновении заболевания. У пациентов и ЯК и БК выявляется измененная экспрессия белков плотных контактов. Хотя остается нерешенным спор о вкладе нарушения плотных контактов в патологию болезни, недавние исследования показали, что даже при наличии нормального иммунитета функциональные нарушения белков плотных контактов могут привести к развитию ВЗК.

Нарушение кишечного барьера и заболевания печени.

Анатомическое расположение обеспечивает важное взаимодействие между печенью и кишечной микробиотой. Связь между кишечником и печенью делает печень уязвимой для транслокации содержимого просвета кишечника в воротную вену. КЭБ обеспечивает первую линию защиты, а печень – вторую, обезвреживая ксенобиотики, которые прорвались через кишечный барьер. Toll-рецепторы печени – дополнительный механизм обнаружения транслокации кишечного содержимого. Клетки печени экспрессируют Toll-рецепторы, которые реагируют на стимуляцию эндотоксинами,  с увеличением выработки провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IFN-γ. Транслокация эндотоксинов, вторичная по отношению к дисфункции кишечного барьера, может вызвать повреждение печени.

В нескольких исследования было показано выраженное нарушение кишечного барьера у пациентов с тяжелым поражением печени, и это может влиять на выживаемость пациентов. Повреждение печени снижают ее функцию в качестве второй линии защиты от вредных веществ, которые не обнаруживаются кишечником и может усугублять системную воспалительную реакцию, которая вызывает вторичное нарушение функции кишечного барьера.

У пациентов  с циррозом печени отмечается крайне высокий уровень проницаемости кишечного барьера с выраженным снижением экспрессии дуоденального окклюдина и клаудина-1. Значительная транслокация бактериальных продуктов, таких как эндотоксин или бактериальная ДНК, в системное кровообращение является фактором, способствующим развитию инфекций и других осложнений цирроза печени, вызывая выраженное воспаление  и усугубляя нарушения гемодинамики. СИБР и повышенная транслокация микробных эндотоксинов основной фактор развития спонтанного бактериального перитонита, особенно у пациентов с резистентным асцитом. Уровни воспалительных цитокинов TNF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и IFN-γ были особенно высокими у пациентов с циррозом и массивным асцитом. Чрезмерный цитокиновый ответ на эндотоксины со стороны селезенки и легочных макрофагов играет важную роль в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности при декомпенсированном циррозе печени. Печеночная энцефалопатия также тесно связана с воспалительной реакцией, обусловленной повышенной кишечной проницаемостью и эндотоксемией.

Известна взаимосвязь между НАЖБП и дисфункцией кишечного барьера. Различные компоненты нездорового питания могут повредить кишечный

барьер, нарушая межклеточный плотные контакты, что приводит к повышению уровня эндотоксинов в плазме.  У пациентов НАЖБП наблюдается повышенная проницаемость кишечного барьера,  характеризующаяся нарушением плотных контактов со сниженной экспрессией ZO-1, что, способствует транслокации бактерий и их метаболитов в системное кровообращение. Проницаемость кишечного барьера коррелирует с тяжестью стеатогепатита. С другой стороны, было обнаружено, что у пациентов с НАСГ высокий уровень эндотоксемии и сверхэкспрессия белка TLR4 в печени, что способствует  высвобождению провоспалительных цитокинов и прогрессированию системного воспаления. Жировая ткань у пациентов с НАСГ инфильтрируется большим количеством макрофагов, и это связано с системным воспалением и ростом инсулинорезистентности. Уровни TLR4 в печени и эндотоксина в плазме крови были выше у пациентов с НАСГ по сравнению с пациентами с простым стеатозом.

Ожирение и нарушение обмена веществ.  Новые концепции патофизиологии ожирения и ассоциированных метаболических заболеваний, таких как НАЖБП и НАСГ, СД 2 типа или ССЗ, указывают на их связь с состоянием кишечного барьера и кишечной микробиоты.

Нарушение кишечного барьера и последующее перемещение небольшого количества бактерий или бактериальных продуктов рассматривается как один из важных механизмов, вызывающих слабое воспаление, характерное для метаболических заболеваний. Диета, богатая жирами и сахаром, изменяет свойства кишечного барьера, что приводит к повышению проницаемости и увеличению уровня эндотоксинов в воротной вене. Результатом таких изменений является усиленная инфильтрация тканей бактериями и бактериальными продуктами,  последующее воспаление и накопление жира, что может наблюдаться сначала в печени, а затем в других тканях, таких как скелетные мышцы или сердечная мышца.

Начало метаболических нарушений – ожирения и  СД 2 типа, тесно связано с нарушением целостности кишечного барьера. Клинические исследования показали, что повышенная кишечная проницаемость снижалась до нормального диапазона после снижения веса у пациентов с ожирением 102.

Исследования A.J. Cox et al (2017) продемонстрировали резкое повышение кишечной проницаемости для липополисахаридов (ЛПС) у пациентов СД 2 типа, что еще раз подчеркивает решающий вклад кишечной проницаемости  в развитии метаболических нарушений. Метаболическая эндотоксемия, возникающая из-за потери целостности кишечного барьера, считается основным фактором, способствующим развитию системного воспаления низкой степени и инсулинорезистентности, которые являются центральным звеном метаболических заболеваний.

Известно, что и сам ЛПС влияет на увеличение проницаемости кишечника. Физиологические концентрации ЛПС (0-10 нг/мл) могут вызывать повышение проницаемости в энтероцитах за счет увеличения экспрессия TLR-4 и CD14 без индуцирования гибели клеток. Пациенты с ожирением и/или СД 2 типа демонстрируют резкие различия в кишечном микробиоме по сравнению со здоровыми людьми. Микробиом кишечника играет важную роль в поддержании целостности кишечного  барьера. У пациентов с ожирением или  СД 2 типа установлены изменения соотношения с повышенным уровнем Firmicutes и Proteobacteria по сравнению с полезными видами Bacteriodetes.

Снижение метаболической эндотоксемии за счет улучшения проницаемости кишечного барьера представляют интересную стратегию лечения нарушений обмена веществ, таких как ожирение и сахарный диабет.

Влияние дисфункции кишечного барьера на состояние сердца, почек и мозга.

У пациентов с сердечно-сосудистой патологией выявляется измененная кишечная микроциркуляция, приводящая к возникновению дисфункции кишечного барьера, с транслокацией бактериальных и других вредных ксенобиотиков, дополнительно увеличивающих выработку провоспалительных цитокинов и способствуя нарушению функции сердца. В исследовании Sandek A et al (2009) показано взаимодействие между дисфункцией кишечного барьера и ХСН. У пациентов  ХСН отмечается увеличение проницаемости тонкого кишечника на 35%  при выполнении теста двойной проницаемости сахаров и увеличение проницаемости толстой кишки на 210% по сукралозному тесту. Повышенная кишечная проницаемость была связана с клинической степенью тяжести заболевания и уровнем СРБ. Повышенный уровень эндотоксинов и цитокинов в плазме обнаруживается  у пациентов с обострением ХСН.

В некоторых исследованиях сообщается о возможности нарушения взаимодействия между мозгом и кишечником, особенно при болезни Паркинсона, через повреждение кишечного барьера и чрезмерной стимуляции системы врожденного иммунитета, вызывающей системное воспаление и повреждение головного мозга. Однако причины изменения кишечной проницаемости при заболеваниях головного мозга до конца не установлены и требуют дальнейшего изучения. 

В настоящее время есть все доказательства того, что большая депрессия сопровождается активацией воспалительных реакций и провоспалительные цитокинов и эндотоксинов, которые могут вызывать и усугублять симптомы депрессии. Нарушение кишечной проницаемости может лежать в основе хронического воспаления слабой степени, наблюдаемого при депрессии, а микробиом кишечника играет решающую роль в регулировании проницаемости кишечника. Бактериальная ДНК присутствует в цельной сыворотке пациентов с депрессией, которые также демонстрируют повышенную экспрессию TLR4. У пациентов с большой депрессией выявляются повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов, повышенные уровни острофазовых реагентов, хемокинов и растворимых молекул адгезии в периферической крови и спинномозговой жидкости. Активируются сигнальные пути, индуцированные IL-6, IL-8 и INF-1. Отмечается повышенная экспрессия различных генов и белков врожденного иммунитета, включая IL-1β, IL-6, TNF-α, TLR3 и TLR4.

Повышенная кишечная проницаемость у пациентов с хронической болезни почек (ХБП) была выявлена в начале 1990-х годов. Изучение  слизистой оболочки кишечника у пациентов ХБП свидетельствовали  об укорочении ворсинок, удлинении крипт и инфильтрация собственной пластинки. Было выявлено повреждение плотных контактов энтероцитов с нарушением барьерной функции кишечника. Одной из причин является воздействие на плотные контакты уремических токсинов. Повышенная проницаемость  кишечного барьера позволяет переносить эндотоксин, бактериальную ДНК и уремические токсины из кишечника в кровь. Уровни циркулирующего эндотоксина наиболее высоки у пациентов на гемодиализе или перитонеальном диализе и коррелируют с уровнем СРБ в сыворотке.

Будущие перспективы

Исследования последних лет представили доказательства того, кишечная проницаемость играет важную роль в регуляции ряда кишечных и внекишечных заболеваний (рис. 6). Нарушение регуляции барьерных функций кишечника связано с несколькими воспалительными и иммунными нарушениями. Системное воспаление, вызывающее локальную и системную гибель клеток,  способствует значительному повреждению всего организма. Нарушенный кишечный барьер может быть драйвером, поддерживающим системное воспаление. Оба состояния должны быть устранены, потому что  имеют тенденцию поддерживать друг  друга и увековечивать тяжелые болезни. Улучшение целостности барьера за счет регулирования экспрессии белков плотных контактов или через другие механизмы показали многообещающие результаты с улучшением симптомов заболевания при патологии ЖКТ и метаболических болезнях. Терапевтические стратегии, направленные на поддержание целостности кишечника, имеют решающее значение в сочетании с системными препаратами для разрешения патологических процессов.

Восстановление кишечного барьера.

Существует много доказательств, клинических и экспериментальных, влияния нарушенной кишечной проницаемости на степень воспалительных изменений при заболевании внутренних органов, далеких от кишечника. И хотя остается еще много вопросов, которые необходимо подтвердить при оценке результатов и их интерпретации, гипотеза «синдрома повышенной кишечной проницаемости» кажется наиболее полным объяснением патофизиологии этих заболеваний.

Цитопротектор Ребамипид – Ребагит^®  широко используется для лечения язвенной болезни и НПВС-индуцированных повреждений ЖКТ. Его известные свойства: индукция синтеза простагландинов, подавление свободных радикалов и ингибирование воспалительных цитокинов, усиливаются  плейотропными эффектами: содействие восстановлению Shh экспрессии, восстановление нормальной передачи сигналов MAP киназы, противодействие снижению регуляции экспрессии bFGF, ингибиция экспрессии генов, связанных с апоптозом и поддержание плотных соединительных комплексов. Плейотропные эффекты играют важную роль для его защитных и заживляющих воздействий на слизистую оболочку ЖКТ.

Эффективность терапии Ребамипидом подтверждена многочисленными исследованиями при различных заболеваниях органов ЖКТ. Ребамипид оказывает положительное влияние на эпителиальный барьер слизистой ЖКТ, усиливая его целостность в норме  и восстанавливая при воспалительных состояниях. Препарат нормализует макромолекулярный транспорт через эпителиальный барьер, который резко увеличивается под воздействием хеликобактерной инфекции и/или НПВС. Сывороточные уровни IL-1β, IFN-γ и TNF-α, экспрессия в слизистой оболочке желудка ICAM-1, HCAM и MMP и регуляция транскрипции связывания ядерного фактора NF-kB-ДНК были значительно снижены в группе пациентов, принимающих Ребамипид. В группе пациентов, получавшей Ребамипид, значительно снизились уровни мРНК генов, связанных с апоптозом, таких как каспаза-8, FasL, Fas, TRAIL, и генов различных цитокинов, таких как IFN- γ, TNF- α,  IL-1β. Эти эффекты способствовали уменьшению предраковых поражений, таких как хронический атрофический гастрит,  ассоциированный с инфекцией H. Pylori. Длительный прием Ребамипида показал преимущества и продемонстрировал молекулярные доказательства ослабления пролиферации, такие как уменьшение воспаления желудка и возможный химиопрофилактический эффект.

Ребамипид эффективно предотвращает вызванные АСК и НПВС изменения проницаемости и нарушение распределения ZO-1. Иммуноокрашивание zonula occludens ZO-1, белка плотных контактов, усиливалось в слизистой оболочке желудка на фоне приема Ребамипида. Этот эффект свидетельствует о том, что Ребамипид защищает от вызванных АСК поражений слизистой оболочки желудка, сохраняя целостность эпителиальных клеток желудка в дополнение к противовоспалительным эффектам.

Включение препарата в комплексную терапию пациентов с патологией ЖКТ показало не только значительное улучшение/исчезновение клинических симптомов, но и уменьшение степени воспаления слизистой оболочки.  Ребамипид уменьшает интенсивность субклинического воспаления вследствие снижения высвобождения цитокинов, что может ограничивать последовательность событий, обеспечивая тем самым облегчение и/или исчезновение симптомов. Назначение Ребамипида влияло на белки плотных контактов слизистой оболочки ЖКТ. Ребамипид восстанавливает поврежденный кишечный барьер, увеличивая экспрессию клаудина-3 и клаудина-4 в слизистой оболочке желудка  и кишечника.

Цитопротектор Ребамипид – Ребагит^®  «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.o.» является препаратом принципиально нового механизма действия. Уникальным эффектом Ребамипида является его способность восстанавливать нормальную проницаемости эпителиального барьера ЖКТ и восстанавливать поврежденные  плотные контакты клеток эпителия, что приводит к снижению висцеральной гиперчувствительности, восстановлению моторики и коррекции функциональных и органических нарушений ЖКТ.

«Синдром повышенной кишечной проницаемости» – новая цель для профилактики и лечения заболеваний внутренних органов. Для коррекции микробиома мы можем использовать  пробиотики, пребиотики, антибиотики и их комбинации. Ремонт «плотных контактов» трудно произвести. В этом направлении у нас есть только один препарат – Ребагит^®.

Ташкентская медицинская академия.
Профессор Е. Б. Зуева.