Возможности применения УДХК при неалкогольной жировой болезни печени

Метаболический синдром, в состав которого входят абдоминальный тип ожирения, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа (или нарушенная толерантность к глюкозе) и другие, представляет большую опасность в развитии различных заболеваний. Один из компонентов метаболического синдрома – неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), протекающая в двух основных формах – стеатоза печени (или жировой дистрофии печени) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). 

Согласно последнему метаанализу «Глобальная эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени-метааналитическая оценка распространенности, заболеваемости и исходов» проведенная Younossi Z. M. С соавторами,  мировая распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10–28,65) [2]. По обзору имеющихся эпидемиологических данных  Европейской ассоциация по изучению печени за 2013г., а также исследования «Систематический обзор: эпидемиология и естественная история неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита у взрослых» проведенные в США в 2016г, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20% до 46% асимптоматичных пациентов [3, 4]. В Европе НАЖБП выявляется у 20–30% лиц [5]. Популяционные когортные исследования в странах Азии также выявили высокую распространенность НАЖБП среди населения этого региона, варьирующую от 12% до 27,3% [6–9]. Распространенность НАЖБП среди детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения количества детей, страдающих ожирением. В настоящий момент распространенность НАЖБП у детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40–70% у детей с ожирением [10]. Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. — 27%, 2014 г. — 37,1%). Максимальная распространенность стеатоза отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), НАСГ — у пациентов 50–59 лет (10,95%) [11].            

В большинстве случаев НАЖБП ассоциируется с ожирением, сахарным диабетом II типа, гиперлипидемией (преимущественно за счет гипертриглицеридемии) – основными компонентами метаболического синдрома.

Стеатоз печени в 95–100% и в 20–47% НАСГ развивается у лиц с патологическим ожирением (ИМТ >30 кг/м2). Сахарный диабет II типа или нарушение толерантности к глюкозе сочетается с НАЖБП в примерно 75% случаев, при этом в 60% верифицируется жировая дистрофия, в 15% – НАСГ. Гиперлипидемия выявляется у 20–80% больных НАСГ [1,14]. Главный «герой» патогенеза НАЖБП – инсулинорезистентность, под которой понимают сниженную чувствительность рецепторов к инсулину, вырабатываемому в нормальном или даже повышенном количестве. Различные медиаторы – свободные жирные кислоты (СЖК), туморнекротизирующий фактор α (TNF-α), трансформирующий фактор роста β1 (TGF3β1), резистин, адипонектин, лептин, индуцибельная NO3синтаза и другие – активно секретируются из жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину. 

 Воздействие TNF-α на инсулиновый рецептор 1-го типа (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании. В результате уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка GLUT4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, а в финале – формирования сахарного диабета II типа [4]. 

При метаболическом синдроме и НАЖБП развитие дислипидемии также закреплено на уровне печени и проявляется вследствие избытка СЖК чрезмерным образованием триглицеридов, возрастанием синтеза атерогенных липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах и снижением количества антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

В качестве современной модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов»: первый – развитие жировой дистрофии , второй – стеатогепатит. При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов.

Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита. В условиях стеатоза функциональные способности митохондрий истощаются, включается микросомальное окисление липидов системой цитохрома Р450 2Е1, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК). Возникший «окислительный» стресс повышает продукцию провоспалительных агентов и развивается воспалительная реакция в печени – стеатогепатит.        При окислительном стрессе и повреждении митохондрий наблюдается гибель гепатоцитов по механизму Fas-опосредованного апоптоза, обусловленного цитотоксическими эффектами TNF-α – одного из основных индукторов апоптоза [6, 10]. 

Проявления НАЖБП скудны. Обычными причинами обращения к врачу являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, холелитиаз. Среди пациентов преобладают женщины (65–85%), их средний возраст в момент диагностики – 50 лет. В подавляющем большинстве ИМТ превышает 25 кг/м2. Клинические симптомы отсутствуют у 50–100%. Наиболее часто диагностируются астенический синдром, абдоминальный дискомфорт, тяжесть и тупые боли в правом подреберье, гепатомегалия (у 75%), редко – желтуха, асцит и «печеночные знаки». 

При лабораторной диагностике НАСГ обращает на себя внимание повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) в 2–10 раз от верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 2–раза, гипербилирубинемия (1,5–2 ВГН) выявляется у 12–17% пациентов, повышение (1,5–ВГН) активности щелочной фосфатазы (ЩФ) у 40–60%, иммунологические сдвиги – у 13–40%. Нарушения синтетической функции печени выявляются относительно редко, преимущественно на стадии цирроза. Нельзя не упомянуть об особенностях дислипидемии у лиц с метаболическим синдромом и НАЖБП – характерны выраженная гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛПОНП и снижение концентрации ЛПВП, реже выявляется гиперхолестеринемия [4]. 

Диагноз НАЖБП подтверждается результатами гистологического исследования. Тем более, что показатели биохимических печеночных тестов не коррелируют с выраженностью гистологических изменений в печени. Для НАСГ наиболее характерны: жировая дистрофия (крупно и мелкокапельная), воспалительная инфильтрация (нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги), фиброз (преимущественно перивенулярный) и дополнительные признаки – тельца Маллори, фокальные центролобулярные некрозы, отложение железа. При электронной микроскопии определяется пролиферация пероксисом [3].  Развитие НАСГ сопряжено с активацией альтернативных систем метаболизма этанола и в первую очередь микросомальной системы его окисления (МЭОС) цитохрома Р–450, в особенности его изофермента CYP 2E1. 
Указанная система в норме также участвует в активном метаболизме примерно 10–15% поступающего этанола, однако в качестве резерва в организме заложена способность к активации этой системы, когда ее способности по обработке этанола возрастают в 8–10 раз. В результате активации CYP 2E1 этанол метаболизируется с образованием реактивных форм кислорода (супероксид–анион–радикал, Н2О2, синглетный кислород, гидроксил–радикал, алкоксил–радикал, пероксил–радикал, нитроксил–радикал), что приводит к большому расходу и истощению антиоксидантных систем печени, включающих глутатион, каталазу, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу. В дальнейшем супероксиды взаимодействуют с липидами, инициируя процессы их перекисного окисления (ПОЛ). Следствием является синтез свободных радикалов (молекул водорода и кислорода с неспаренным электроном), усугубляющих оксидативный стресс, что морфологически соответствует проявлениям гепатита [4,5]. 

С учетом того, что НАЖБП сопряжена с целым рядом метаболических нарушений, современная терапия должна быть комплексной, направленной на коррекцию всех звеньев, вовлеченных в патологический процесс. Тем не менее, на настоящий момент оптимальная терапия НАЖБП до сих пор не разработана. Большинство клинических исследований, завершенных к настоящему времени, оценивающих эффективность различных лечебных протоколов, к сожалению, имеют небольшую выборку пациентов, гетерогенные критерии включения и конечные точки, что затрудняет их сравнительный анализ и последующую систематизацию.

Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов некровоспаления при НАЖБП [1]. У пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени. Предпочтительно снижение калоража пищи на 500–1000 ккал для достижения динамики снижения веса в 0,5–1 кг/нед [12]. Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский тип питания: потребление большого количества фруктов богатых  клечаткой и с минимальным количеством фруктозы (несладкие яблоки, ягоды: ежевика, боярышник, клюква, малина , клубника, цитрусовые: грейпфрут, лимон, лайм, мандарин, апельсин) с учетом их калорийности; овощей, рыбы, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Учитывая негативную роль фруктозы и насыщенных жиров рекомендуется ограничение их потребления у пациентов с НАЖБП [13].

Наилучший эффект при терапии НАЖБП достигается при комбинировании гипокалорийной диеты с физическими упражнениями. Показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности [14, 15].

Согласно рекомендациям Европей­ской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO), фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥ F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания (сахарный диабет, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии [12].

Наряду с другими препаратами, входящими в стандарты лечения различных проявлений метаболического синдрома, на сегодняшний день расшифрованы различные эффекты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), являющиеся базисом для применения данного препарата у пациентов с различными формами НАЖБП. УДХК обладает цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и антифибротическим эффектами [18-20].

На текущий момент УДХК обладает самой широкой доказательной базой при терапии НАСГ среди других гепатопротекторных препаратов.   
Накопленные на сегодняшний день экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что УДХК представляет собой лекарственный препарат плейотропного действия, что выражается в множественных эффектах на состояние печени [1, 4, 16, 18‒22].
Антиапоптотический эффект включает: снижение концентрации ионизированного кальция в клетках, активацию рецепторов эпидермального фактора роста, что предотвращает высвобождение митохондриального цитохрома С с блокадой активации каскада и апоптоза гепатоцитов и холангиоцитов;

Антифибротический эффект включает: уменьшение высвобождения митохондриального цитохрома С, щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатдегидрогеназы;

Антихолестатический эффект с разрешением паренхиматозно-каналикулярного и дуктулярного холестаза включает: транскрипционную регуляцию каналикулярных транспортных белков;

Холеретический эффект включает: вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторов в подвздошной кишке; стимуляцию экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой L-протеинкиназы, что уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот; индуцирование  бикарбонатного холереза, что усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник; стимуляцию различных белков холеретического транспорта (активирует экспрессию и интеграцию MRP2 и BSEP в канальцевых мембранах, стимулируя, таким образом, экскрецию желчных кислот с желчью; стимулирует базолатеральный MRP3, что повышает дисперсию солей желчных кислот в систему энтерогепатической циркуляции; активирует сложную сеть внутриклеточных сигнальных молекул).
Литолитический эффект включает: уменьшение содержания холестерина в желчи и снижение ее литогенности; стимуляцию выхода холестерина из конкрементов в желчь; модуляцию структуры и состава богатых фосфолипидами смешанных мицелл в желчи; уменьшение кишечной абсорбции холестерина; снижение синтеза холестерина в печени с ингибированием 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы; увеличение постпрандиальной сократимости желчного пузыря.
Цитопротективный эффект с защитой клеток желчных протоков и эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и кишечника от агрессивных факторов включает: образование двойных молекул, взаимодействующих с липофильными мембранными структурами, встраивающихся в клеточную мембрану, повышающих устойчивость к токсическим воздействиям гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов ЖКТ; уменьшение концентрации токсичных для печеночной клетки желчных кислот путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах; образование смешанных мицелл с токсичными желчными кислотами (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой) и предупреждение их повреждающего действия на клетки за счет уменьшения их секреции и уменьшения пула путем снижения их всасывания в подвздошной кишке; предполагаемое влияние УДХК на индукцию цитохрома CYP3A4, что должно иметь значение для метаболизма желчных кислот и многих ксенобиотиков; активацию рецепторов эпидермального фактора роста и за счет этого образование в гепатоцитах сигналов, направленных на выживание клетки, обусловливая, таким образом, антиапоптотический эффект.
Гипохолестеринемический эффект включает: снижение всасывания холестерина в кишечнике; уменьшение синтеза холестерина в печени; снижение экскреции холестерина в желчь; снижение токсичности и уменьшение частоты побочных реакций при использовании статинов за счет индукции CYP3A4; умеренное подавляющее действие на синтез холестерина в печени и торможение активности ГМК-КоА-редуктазы.
Иммуномодулирующий эффект с уменьшением аутоиммунных реакций против клеток печени и желчных путей и подавлением аутоиммунного воспаления включает: снижение пула токсичных желчных кислот, которые при холестазе индуцируют экспрессию антигенов гистосовместимости HLA I на гепатоцитах и HLA II на холангиоцитах, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами; уменьшение образования сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Т-лимфоцитов и снижение атаки иммунокомпетентных иммуноглобулинов (Ig), в первую очередь IgM, на клетки печени, что уменьшает продукцию аутоантител ‒ оба механизма ведут к снижению иммунопатологических реакций; снижение продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ 1, 2, 6, ФНО-α, BYA-γ); коррекцию естественной активности клеток-киллеров; влияние на экспрессию дипептидилпептидазы-4, уменьшение повышенного содержания эозинофилов;  модулирование активации ядерного рецептора стероидов за счет структурного сходства УДХК со стероидными гормонами.
Антиоксидантный эффект включает: защиту клеток печени от повреждения токсичными желчными кислотами; увеличение уровня глутатиона в плазме; связывание свободных радикалов, уменьшение патологической активности перекисного окисления липидов; активацию репарации биологических мембран посредством встраивания в них УДХК. Эти механизмы цитопротекции не являются избирательными исключительно для клеток печени: увеличение мембранной резистентности возможно у всех клеток организма, что и служит обоснованием применения препаратов УДХК в комплексном лечении других заболеваний, например сердечно-сосудистой системы. Кроме того, оксид азота является одним из производных УДХК, таким образом, можно предположить, что препарат имеет дополнительный кардиопротективный эффект.
Противовоспалительный эффект включает: снижение продукции провоспалительных цитокинов, фагоцитоза, перекисного окисления; снижение патологической активации циклооксигеназы-2 под влиянием литогенности желчи, уменьшающейся за счет литолитического и холеретического эффектов. 
Антитоксический эффект в отношении печени и центральной нервной системы включает: торможение индуцированного гипербилирубинемией апоптоза астроцитов; мобилизацию транспортных систем нейронов центральной нервной системы, ответственных за элиминацию из нее токсических желчных кислот; нейропротективное действие; индукцию CYP3A4 в печени; проникновение через гематоэнцефалический барьер и непосредственное ингибирование синтеза оксида азота клетками микроглии.

К настоящему времени на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. В Узбекистане фармацевтической компанией   «NIKA PHARM» производится  препарат Гепалюкс форте действующим веществом которого является урсодезоксихолевая кислота. Гепалюкс форте выпускается в виде капсул по 250 мг №50. Высокое качество препарата гарантируется тем, что он производится на заводе согласно требованиям стандарта GMP и 4 сертификатов ISO. Также следует обратить внимание, что Гепалюкс форте изготовлен из сырья европейского производства (завод «DIPHARMA FRANCIS S.R.L.», Италия ), имеющего сертификат EDQM. Препарат Гепалюкс форте имеет  сертификат CEP, который свидетельствует о соответствии производства сырья всем требованиям Европейской Фармакопеи, тем самым доказывая наивысшую степень качества сырья.

Применение УДХК при НАСГ в дозе 10‒15 мг/кг/сут длительностью 6 мес. и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ и выраженности стеатоза и воспаления, по данным гистологического исследования печени. В плацебо-контролируемом исследовании 126 пациентов с морфологически подтвержденным НАСГ принимали высокие дозы препарата УДХК (28–35мг/кг/сут) или плацебо в течение одного года. В группе получавших УДХК выявлено отчетливое и достоверное снижение уровней АЛТ, γ-глутамилтранспептидазы, содержания глюкозы; с помощью методики ФиброТест установлено уменьшение степени выраженности фиброза при практическом отсутствии изменений в плацебо-группе.

Таким образом, УДХК (Гепалюкс форте) представляет собой лекарственное средство плейотропного действия. Гепатопротективные свойства УДХК (Гепалюкс форте) при НАЖБП заключаются в способности: противостоять патологическим процессам, приводящим к жировой дистрофии и прогрессированию в стеатогепатит, фиброз и, в дальнейшем, цирроз печени; подавлять развитие гепатоцеллюлярной карциномы.

Литература

1. Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / Edited by M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt. 10 th ed. 2015.
2. Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016; 64 (1): 73–84.
3. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274–285.
4. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M., Valla D. C., Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe. A Review of available epidemiological data. European Association for the Study of the Liver 2013 // J Hepatol. 2013; 58: 593–608.
5. Park S., Jeon W. K., Kim S. H. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults // J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 138–143.
6. Fan J. G., Farrell G. C. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China // J Hepatol. 2009; 50: 204–210.
7. Hashimoto E., Tokushigie K. Prevalence, gender, ethnic variation, and prognosis of NASH // J Gastroenterol. 2011; 46: 63–69.
8. Wong V. W., Chu W. C., Wong G. L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Gut. 2012 Mar; 61 (3): 409–415.
9. Clemente M. G., Mandato C., Poeta M., Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions // World J Gastroenterol. 2016; 22 (36): 8078–8093.
10. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // РЖГГК. 2015; 6: 31–41.
11. European Association for the Study of the Liver (EASL). European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016 Jun; 64 (6): 1388–1402.
12. Ouyang X., Cirillo P., Sautin Y. et al. Fructose consumption as a risk factor for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2008; 48: 993–999.
13. Ismail I., Keating S. E., Baker M. K., Johnson N. A. A systematic review and meta-analysis of the effect of aerobic vs. resistance exercise training on visceral fat // Obes Rev. 2012; 13 (1): 68–91.
14. Houghton D., Thoma C., Hallsworth K. et al. Exercise Reduces Liver Lipids and Visceral Adiposity in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis in a Randomized Controlled Trial // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Aug 10. [Epub ahead of print].
15. Hallsworth K., Fattakova G., Hollingsworth K. G. et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss // Gut. 2011; 60: 1278–1283.
16. Johnson N. A., Sachinwalla T., Walton D. W. et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss // Hepatology. 2009; 50: 1105–1112.
17. Mas N., Tasci I., Comert B., Ocal R., Mas M. R. Ursodeoxycholic acid treatment improves hepatocyte ultrastructure in rat liver fibrosis // World J Gastroenterol. 2008 21; 14 (7): 1108–1111.
18. Морозов С. В., Кучерявый Ю. А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4 ТЕ Арт, 2011.
19. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Эффективность и переносимость урсодезоксихолиевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой у больных неалкогольным стеатогепатитом // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2012; 2: 3–12.
20. Amaral J. D., Viana R. J., Ramalho R. M. et al. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid // Journal of Lipid Research. 2009; 50 (9): 1721–1734.
21. Lukivskaya O., Zavodnik L., Knas M., Buko V. Antioxidant mechanism of hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis // Advances in Medical Sciences. 2006; 51: 54–59
22. Xiang Z., Chen Y. P., Ma K. F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013; 13: 140.

Сведения об авторе:

Хамрабаева Феруза Ибрагимовна,  доктор медицинских наук, профессор,  заведующая кафедрой «Гастроэнтерологии и физиотерапии»,  декан терапевтического  факультета ТашИУВ МЗ РУз.