Эффективность применения нифуроксазида при острых кишечных инфекциях бактериальной этиологии у детей

10 Июн 3575

Цель. Сравнительная оценка эффективности и безопасности антибактериальных препаратов в комплексной терапии острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей разного возраста.

Пациенты и методы. В исследовании приняли участие 367 детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, больных острыми кишечными инфекциями преимущественно бактериальной этиологии. Этиологическая диагностика причины заболевания включала бактериологический, иммуноферментный и молекулярно-генетический методы исследования. В зависимости от проводимой этиотропной терапии дети были случайным образом разделены на 4 группы: группа 1 (202 пациента) получала нифуроксазид (Энтерофурил, АО «Босналек», Босния и Герцеговина); группа 2 (57 детей) – аминогликозиды (амикацин), группа 3 (95 детей) – цефалоспорины (цефтибутен или цефиксим), 4-я группа (13 детей) – налидиксовую кислоту (неграм, невиграмон). Отдельно были выделены пациенты в возрасте до года, которых определили в 3 подгруппы: подгруппа 1 (30 детей) получали суспензию нифуроксазида (Энтерофурил); подгруппа 2 (25 детей) – аминогликозиды (амикацин); подгруппа 3 (38 детей) – цефалоспорины (цефтибутен или цефиксим). Все анализируемые группы были сопоставимы. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью методов вариационной статистики на компьютере с использованием лицензионных программ Microsoft Excel.

Результаты. В группе пациентов, в терапии которых применялся нифуроксазид (Энтерофурил), были получены достоверные преимущества по клиническим показателям (купирование интоксикационного (3,0 ± 0,1 сут. против 3,4 ± 0,1 сут. в группе 3, р < 0,05), диспептического синдромов (метеоризма: 2,6 ± 0,1 сут. против 3,1 ± 0,1 сут. в группах 2 и 3, р < 0,05), болей в животе (2,4 ± 0,1 сут. против 3,2 ± 0,1 сут. в группе 3, р < 0,05), проявлений дегидратации (1,4 ± 0,1 сут. против 1,8 ± 0,1 сут в группе 3 и 1,9 ± 0,1 сут. в группе 4, р < 0,05), длительности диареи (5,8 ± 0,3 сут. против 6,8 ± 0,1 сут. в группе 3, р < 0,05) и рвоты (1,8 ± 0,1 сут. против 2,2 ± 0,1 сут. в группе 3 и 2,6 ± 0,4 сут. в группе 4, р < 0,05)), а также по фармакоэкономическим показателям (уменьшение длительности пребывания в стационаре (5,9 ± 0,2 сут. Против 6,2 ± 0,4 сут. в группе 2 (р > 0,05) и 8,2 ± 0,1 сут. в группе 3 (р < 0,05) и средней стоимости стационарного лечения).

У детей до года были получены аналогичные данные: в исследуемой подгруппе 1 быстрее, чем в подгруппе 3, наблюдали купирование симптомов интоксикации (2,9 ± 0,1 сут. против 3,5 ± 0,2 сут., р < 0,05), быстрее исчезала бледность (2,8 ± 0,1 сут. против 4,4 ± 0,6 сут. в подгруппе 2 (р < 0,05) и 4,2 ± 0,4 сут. в подгруппе 3, р < 0,05) и нормализовывался стул (5,7 ± 0,2 сут. против 6,2 ± 0,4 сут. в подгруппе 2 (р > 0,05) и 7,5 ± 0,3 сут в подгруппе 3 (р < 0,05). Достоверная разница имела место в сроках купирования болей в животе (1,9 ± 0,1 сут. против 3,3 ± 0,5 сут. в подгруппе 2 (р < 0,05) и 5,0 ± 0,5 сут. в подгруппе 3, р < 0,05) и метеоризма (2,8 ± 0,1 сут. в подгруппе 2 (р > 0,05) и 5,0 ± 0,4 сут. в подгруппе 3 (р < 0,05)). Отмечалась оптимальная динамика лабораторных показателей уже на 4-е сутки терапии – уменьшение уровня лейкоцитов в периферической крови, меньшая доля пациентов с лимфоцитозом. Получено достоверное уменьшение длительности стационарного лечения в подгруппе 1 по сравнению с подгруппой 3 (5,9 ± 0,2 сут. Против 8,2 ± 0,2 сут., р < 0,05), а также средней стоимости стационарного лечения пациентов в рублях по сравнению с подгруппами 2 и 3 (р < 0,01).

Заключение. Полученные данные позволяют говорить о клинической эффективности и безопасности при использовании нифуроксазида (Энтерофурил) в комплексной терапии острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) – большая группа заболеваний, характеризующихся поражением различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), симптомами интоксикации и обезвоживания различной степени [1]. ОКИ занимают одну из лидирующих позиций в инфекционной патологии детского возраста и являются частым поводом обращения к врачу-педиатру. В настоящее время среди возбудителей ОКИ преобладают вирусы (рота-, норо-, адено-, астро- и др.), однако роль бактериальных агентов (сальмонелл, шигелл, эшерихий, кампилобактера и др.) в развитии ОКИ до сих пор не потеряла своей актуальности. О бактериальной этиологии диареи можно судить по наличию патологических примесей в стуле (зелени, слизи или крови), что соответствует «инвазивному» типу диареи. Для диареи вирусной этиологии более характерен обильный водянистый стул – так называемый «секреторный» тип диареи (табл. 1) [2]. Подобное разделение ОКИ позволяет дифференцированно подходить к назначению терапии.

Стартовая терапия ОКИ включает регидратацию, энтеросорбенты и цитомукопротекторы, а также штаммоспецифичные пробиотики [3]. Использование антибактериальных препаратов (АБП) при острых диареях в педиатрической практике должно осуществляться строго по показаниям. Абсолютными показаниями для их назначения являются дизентерия, амебиаз, брюшной тиф, холера. Также АБП у детей необходимо применять при бактериальной («инвазивной») ОКИ, сопровождающейся симптомами колита (в том числе, геморрагического); при тяжелых и генерализованных формах болезни – независимо от возраста и преморбидного фона детей; при среднетяжелых формах болезни всем детям до 2 лет, а также пациентам из группы риска независимо от возраста. При легких формах ОКИ бактериальной этиологии у детей АБП показаны всем детям из группы риска, при явлениях геморрагического колита – независимо от возраста и преморбидного фона. К группе риска относятся дети с доказанными или предполагаемыми иммунодефицитами (с тяжелой соматической патологией; получающие гормоны или антидепрессанты; часто болеющие, а также дети из домов ребенка, асоциальных семей) [4]. Подобные ограничения к назначению АБП-терапии связаны с ростом лекарственной устойчивости, подавлением антиинфекционной защиты, аллергизирующим и токсическим действием АБП [5] и увеличением доли вирусных диарей в этиологической структуре ОКИ. Необоснованное применение антибиотиков широкого спектра действия может приводить к увеличению сроков выздоровления пациентов (главным образом за счет усугубления дисбиотических нарушений). Фармакоэпидемиологические исследования, выполненные в 2007 и 2011 гг., показывают, что антибиотики (хлорамфеникол, рифампицин, гентамицин, цефалоспорины III поколения и др.) госпитализированным с диареей детям назначались в среднем в 78,8% случаев, независимо от этиологии заболевания, хотя у подавляющего большинства пациентов нет

показаний к их применению [6, 7]. Также необходимо учесть факт роста резистентности бактериальных возбудителей ОКИ к многим АБП. По данным Егоровой С.А. (2018), в Российской Федерации доля сальмонелл, устойчивых к 3 и более АБП, достигает 16,7%, при этом среди S. infantis – до 85%, а S. typhimurium – 46,7%. Напряженной остается ситуации антибиотикорезистентности шигелл – по данным Тагировой З.Г., в республике Дагестан доля штаммов шигелл Флекснера 2А и Флекснера 6, резистентных к фторхинолонам, достигла 40–47%, к рифампицину – 60%, к цефалоспоринам – 38–47% [8].

При назначении антибактериальной (АБ)-терапии ОКИ у детей необходим дифференцированный подход – важно учитывать разделение используемых препаратов на стартовые, альтернативные и препараты резерва. В качестве стартовой терапии острых диарей бактериальной этиологии целесообразно назначать нифуроксазид (Энтерофурил) – противомикробный препарат, который высокоактивен в отношении Campylobacter jejuni, Escherihia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Clostridium perfringens, Vibrio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio parahaemolytique, Staphylococcus spp. Препарат оказывает терапевтическое действие исключительно в просвете кишечника и не всасывается в кровоток, не нарушает равновесие кишечной микробиоты в отличие от большинства известных АБП. Нифуроксазид влияет на патогенную бактериальную клетку путем нарушения ее энергетического обмена, блокируя структурный ген ДНК, угнетая метаболизм пирувата, активность дегидрогеназ, альдолаз и транскетолаз. Действие препарата может быть как бактериостатическим, так и бактерицидным в зависимости от дозы. Как и все нитрофураны, нифуроксазид активирует фагоцитарную активность лейкоцитов [9]. Эффективность нифуроксазида (Энтерофурил) продемонстрирована в ряде клинических исследований [10–14]. 100 детей в возрасте от года до 13 лет в комплексной терапии ОКИ получали, наряду с регидратацией и энтеросорбентами, нифуроксазид (Энтерофурил). У 45% больных была установлена этиология заболевания: дизентерия – у 15% пациентов, сальмонеллез – у 10%, кампилобактер – у 11%, стафилококк – у 9%. Применение препарата Энтерофурил продемонстрировало высокую эффективность и безопасность для 89% детей [15]. В другом исследовании из 60 детей с ОКИ установить этиологический фактор удалось только в 22 (36,7%) случаях, причем у 16,7% пациентов была выделена Shigella zonnae, а у 10% – Salmonella enteritidis. На фоне терапии нифуроксазидом было отмечено быстрое восстановление аппетита, купирование диарейного и болевого синдрома, рвоты [16]. Безопасность и удобная лекарственная форма (суспензия) Энтерофурила позволяет использовать его у детей старше 1 месяца.

Таким образом, рациональная этиотропная терапия бактериальных ОКИ в настоящее время по-прежнему остается одним из ключевых лечебных мероприятий [17–19].

Цель: сравнительная оценка эффективности и безопасности антибактериальных препаратов в комплексной терапии ОКИ бактериальной этиологии у детей разного возраста.

Пациенты и методы

Результаты работы основаны на данных многоцентрового, сравнительного, проспективного, рандомизированного исследования, в котором приняли участие 367 пациентов, больных ОКИ, находившихся на стационарном лечении в специализированных инфекционных стационарах Москвы, Краснодара, Новосибирска, Санкт-Петербурга, Саратова, Ярославля в 2010–2011 гг. Критериями включения в исследование являлись: возраст от 1 месяца до 14 лет; «инвазивный» тип ОКИ в форме острого инфекционного гастроэнтероколита, колита, гемоколита или энтероколита; а также продолжительность заболевания на момент госпитализации не более 3 дней.

Оценку степени тяжести и клинических форм ОКИ проводили на основании утвержденного Министерством здравоохранения и социального развития РФ пособия для врачей «Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей» [4].

При поступлении у всех пациентов проводились диагностические мероприятия с целью установления этиологии основного заболевания. Помимо ежедневного клиническогонаблюдения пациентам были проведены при поступлении и в динамике (на 13–14-й день от начала заболевания, при катамнестическом наблюдении) клинический анализ крови (WBC, RBC, HGB, HCT, PLT, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (общий билирубин, АЛТ), показатели кислотно-основного состояния крови (ВЕ, рО2, рСО2, рН). У всех использовали бактериологические, иммуноферментные и молекулярно-генетические (полимеразная цепная реакция – ПЦР) методы этиологической диагностики заболевания.

Все дети получали терапию: регидратационные растворы перорально или парентерально, энтеросорбенты, симптоматические средства, проводилась коррекция диеты. В зависимости от проводимой этиотропной терапии дети были рандомизированы методом случайных чисел на 4 группы. Первую группу составили 202 пациента, получавшие в составе комплексной терапии кишечный антисептик нифуроксазид (Энтерофурил, АО «Босналек», Босния и Герцеговина) в возрастной дозе (детям в возрасте от 1 мес до 2,5 лет – по 100 мг 2–3 раза в сутки в виде суспензии; детям старше 2,5 лет – по 200 мг 3 раза в сутки в виде суспензии, детям старше 7 лет – по 200 мг 4 раза в сутки в виде капсул). Вторая группа детей (57 пациентов) получала амикацин (20–30 мг/кг в сутки в 3 приема внутрь), 3-я группа (95 детей) – цефалоспорины (цефтибутен внутрь 9 мг/кг в сутки за 1–2 приема или цефиксим в суспензии по 8 мг/кг однократно или в 2 приема), 4-я группа (13 пациентов) – налидиксовую кислоту (60 мг/кг в сутки в 4 приема внутрь детям старше 3 мес). Отдельно были выделены пациенты в возрасте до года, которых определили в 3 подгруппы: подгруппа 1 (основная, 30 человек) – пациенты получали терапию нифуроксазидом (Энтерофурил, суспензия 200 мг/5 мл) в возрастной дозировке. Дети подгруппы 2 (сравнения, 25 человек) получали терапию аминогликозидным препаратом перорально (амикацин 20-30 мг/кг в сутки в 3 приема внутрь).

Дети подгруппы 3 (сравнения, 38 пациентов) получали терапию цефалоспоринами (цефтибутен внутрь 9 мг/кг в сутки за 1–2 приема или цефиксим в суспензии по 8 мг/кг однократно или в 2 приема).

Все анализируемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, характеристике основного заболевания, частоте встречаемости неблагоприятного преморбидного фона, срокам поступления в стационар, тактике проведения базисной терапии. Эффективность терапии ОКИ оценивали по клиническим параметрам (повышение температуры тела, бледность, мраморность и цианоз кожных покровов, вялость, нарушения аппетита, сухость кожных покровов и слизистых оболочек, снижение тургора кожных покровов, рвота, обложенность языка, боли в животе, метеоризм, урчание по ходу кишечника, спазмы кишечника, диарея, частота сердечных сокращений, артериальное давление, звучность тонов сердца), лабораторным (динамика изменения средних показателей гемограммы, биохимического анализа крови (общий билирубин, АЛТ), кислотно-основного состояния крови (ВЕ, рО2, рСО2, рН)). Длительность пребывания пациентов в стационаре определялась динамикой клинической картины заболевания. После выписки пациенты наблюдались амбулаторно.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью методов вариационной статистики на компьютере с использованием лицензионных программ Microsoft Excel.

Определяли процентное выражение ряда данных (%), среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку (m). Для оценки различий между показателями использовали t-критерий Стъюдента и критерий χ2. Различия считались достоверными при р < 0,05, высоко достоверными – при р < 0,01, недостоверными при р > 0,05.

Исследование проводилось в соответствии с разрешением локальных этических комитетов организаций, включенных в данную работу.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ параметров оценки безопасности нифуроксазида (Энтерофурил) (нежелательные явления, показатели жизнедеятельности, лабораторные показатели) подтверждает безопасность использования препарата у детей, больных ОКИ.

Длительность основных клинических проявлений ОКИ в группах сравнения представлена в табл. 2.

Длительность лихорадочной реакции в группе 1 и 2 была достоверно меньше, чем в группе 3. Другие симптомы интоксикации (вялость, нарушение аппетита) наблюдались достоверно меньше в группах 1, 2 и 4 по сравнению с группой 3, Оценку степени тяжести и клинических форм ОКИ прово-

дили на основании утвержденного Министерством здравоохранения и социального развития РФ пособия для врачей «Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей» [4].

При поступлении у всех пациентов проводились диагностические мероприятия с целью установления этиологии основного заболевания. Помимо ежедневного клинического наблюдения пациентам были проведены при поступлении и в динамике (на 13–14-й день от начала заболевания, при катамнестическом наблюдении) клинический анализ крови (WBC, RBC, HGB, HCT, PLT, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (общий билирубин, АЛТ), показатели кислотно-основного состояния крови (ВЕ, рО2, рСО2, рН). У всех использовали бактериологические, иммуноферментные и молекулярно-генетические (полимеразная цепная реакция – ПЦР) методы этиологической диагностики заболевания.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью методов вариационной статистики на компьютере с использованием лицензионных программ Microsoft Excel. Определяли процентное выражение ряда данных (%), среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку (m). Для оценки различий между показателями использовали t-критерий Стъюдента и критерий χ2. Различия считались достоверными при р < 0,05, высоко достоверными – при р < 0,01, недостоверными при р > 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Этиологический фактор был установлен у 45% больных основной и у 42% больных группы сравнения. Среди расшифрованных ОКИ наиболее часто был диагностирован сальмонеллез, вызванный S. enterididis. Длительность основных клинических проявлений ОКИ в группах сравнения представлена в табл. 2.

Длительность лихорадочной реакции в группе 1 и 2 была достоверно меньше, чем в группе 3. Другие симптомы интоксикации (вялость, нарушение аппетита) наблюдались достоверно меньше в группах 1, 2 и 4 по сравнению с группой 3, исследования. Доля пациентов с воспалительными изменениями в кишечнике в группе 1 была достоверно меньше, чем в других группах (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно).

При динамическом наблюдении за пациентами у части из них развитие симптомов характеризовалось наличием периодов снижения их выраженности и периодов ухудшения состояния с увеличением степени проявления симптомов заболевания. Доля пациентов с повторным повышением температуры тела и ухудшением характера стула в группе 1 по сравнению с группой 3 была достоверно меньше (р < 0,05).

Достоверных различий между группами 2 и 3 получено не было. В группе 4 данный показатель не регистрировался (рисунок).

В группе 1 (дети, получавшие в комплексной терапии ОКИ нифуроксазид) длительность пребывания в стационаре была достоверно меньше (р < 0,01), чем в группе 3, и недостоверно – по сравнению с группой 2 (табл. 3). В группе 4 расчет данного показателя не проводился в виду отсутствия первичных данных.

При расчете стоимости койко-дня в среднем 2500 рублей на 1 ребенка терапия детей нифуроксазидом представляется наиболее экономически выгодной.

Отдельно была проведена оценка эффективности терапии нифуроксазидом у пациентов в возрасте младше 12 месяцев, что представлено в табл. 4. В подгруппе 1 установить этиологический фактор удалось только в 53,3% случаев, причем у 3,3% пациентов была выделена шигелла Зонне, а у 23,3% – Salmonella enteritidis. В подгруппах 2 и 3 этиология заболевания не была установлена у 88 и 71,1% пациентов соответственно. Среди уточненных случаев ОКИ у этих детей был обнаружен шигеллез у 0 и 2,6% и сальмонеллез – у 12 и 10,5% соответственно.

У детей подгруппы 1 и 2 быстрее, чем в подгруппе 3, наблюдалось купирование симптомов интоксикации, быстрее исчезала бледность и нормализовывался стул. Достоверная разница имела место в сроках купирования болей в животе и метеоризма (р < 0,05). Во всех подгруппах эксикоз 1-й степени развивался с одинаковой частотой. В исследуемой подгруппе 1 развитие эксикоза 2-й с тепени зарегистрирован не было (различия достоверны по сравнению с пациентами других групп (р < 0,01)). При оценке изменений лабораторных показателей в подгруппе детей, получавших в качестве стартовой терапии Энтерофурил, были получены достоверные преимущества по следующим показателям – снижение выраженности воспалительной реакции уже на 4-е сутки терапии (уменьшение уровня лейкоцитов в периферической крови), меньшая доля пациентов с лимфоцитозом на 4-е сутки исследования. Оценка отклонений биохимических показателей (общего билирубина и АЛТ) в начале болезни и в период ранней реконвалесценции у пациентов анализируемых подгрупп достоверных различий не показала.

Также был проведен анализ длительности стационарного лечения среди детей младше 12 месяцев в подгруппах сравнения в сутках и средней стоимости стационарного лечения пациентов в рублях (табл. 5).

Получено статистически значимое уменьшение данных показателей в подгруппе 1 по сравнению с подгруппой 3, а также между подгруппами 2 и 3 (р < 0,01).

Заключение

Результаты сравнительной оценки эффективности современных АБП, используемых в повседневной клинической практике лечения ОКИ инвазивного генеза, позволили установить достоверные преимущества применения нифуроксазида (Энтерофурил) по основным клиническим и фармакоэкономическим показателям. У пациентов, получавших этот препарат, отмечали уменьшение длительности госпитализации, стоимости курса терапии, тяжести основного заболевания, частоты развития эксикоза 2-й степени, продолжительности лихорадки, симптомов интоксикации, вялости, нарушений аппетита, рвоты, диареи, бледности и сухости кожных покровов, сухости слизистых оболочек, болей в животе, метеоризма, а также частоты повторных повышений температуры тела и ухудшения характера стула. По лабораторным показателям на фоне приема нифуроксазида отмечали: снижение выраженности воспалительной реакции уже на 4-е сутки терапии (количества пациентов в процентах с повышением уровня палочкоядерных нейтрофилов в крови, лейкоцитов в копрограмме), меньший уровень общего билирубина и АЛТ на 4-е и 13-е сутки наблюдения, меньшую долю пациентов с эозинофилией на 13-е сутки исследования.

У детей в возрасте младше 1 года использование суспензии нифуроксазида (Энтерофурил) в качестве препарата первого выбора в терапии «инвазивных» ОКИ наглядно продемонстрировало достоверные преимущества по следующим показателям: длительность госпитализации, стоимость курса терапии, тяжесть основного заболевания, частота развития эксикоза 2-й степени. При применении этого препарата была достоверно меньше, чем при приеме других АБП, продолжительность симптомов интоксикации, диареи, бледности кожных покровов, болей в животе, метеоризма.

Помимо этого, отмечали благоприятную динамику антропометрических показателей, снижение выраженности воспалительной реакции уже на 4-е сутки терапии (уменьшение уровня лейкоцитов в периферической крови), меньшую долю пациентов с лимфоцитозом на 4-е сутки исследования.

Анализ параметров оценки безопасности исследуемого препарата (нежелательные явления, показатели жизнедеятельности, лабораторные показатели) подтверждает высокий профиль безопасности препарата Энтерофурил у детей, больных ОКИ. В ходе лечения снижается количество пациентов с проявлениями воспалительных изменений – сдвигом лейкоцитарной формулы влево (увеличением числа палочкоядерных нейтрофилов и нейтрофилеза), а также с лимфопенией.

¹Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация;

²Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского, Саратов, Российская Федерация;

³Ярославский государственный медицинский университет, Ярославль, Российская Федерация;

⁴Научно-исследовательский институт гриппа им. А. А. Смородинцева Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург, Российская Федерация;

⁵Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Российская Федерация.

А.В.Горелов¹, С.В.Николаева¹, Д.В.Усенко¹, А.А.Плоскирева¹, Т.А.Руженцова¹,

Е.В.Михайлова², И.Г.Ситников³, Н.Х.Тхакушинова¹, Е.В.Дондурей⁴, Е.И.Краснова⁵.

«Инфекционные болезни», Том 16, №2, 2018.

Литература

1. Горелов АВ, Захарова ИН. Диарейные заболевания у детей с точки зрения педиатра и инфекциониста. V Всероссийская научно-практическая конференция по детской гастроэнтерологии и нутрициологии. Сателлитный симпозиум компании «Босналек». Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2017;1(11):34-40.

2. Руженцова ТА, Плоскирева АА, Горелов АВ, Усенко ДВ. Стартовая терапия острой диареи у детей. Русский медицинский журнал. 2015;14:830-3.

3. Захарова ИН, Бережная ИВ, Сугян НГ. Что нужно знать педиатру о диагностике и лечении инфекционных диарей? Фарматека. 2018;2(355):22-6.

4. Горелов АВ, Милютина ЛН, Усенко ДВ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей. М., 2006, 49 с.

5. Горбачева ЕВ. Побочные эффекты антимикробных препаратов у детей при острых кишечных инфекциях. Дальневосточный медицинский журнал. 2017;1:55-7.

6. Грекова АИ, Жаркова ЛП. Выбор антибактериальной терапии острых кишечных инфекций у детей (результаты многоцентрового аналитического исследования). Педиатрическая фармакология. 2007;4(4):16-9.

7. Горбачева ЕВ. Фармакоэпидемиологический анализ использования антимикробных препаратов у детей при острых кишечных инфекциях в Дальневосточном регионе. Вестник ВолгГМУ. 2011;3(39):109-12.

8. Тагирова ЗГ. Особенности течения и исходов шигеллеза при различном преморбидном фоне. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2018;1:61-6.

9. Белоусов ЮБ, Шатунов СМ. Антибактериальная химиотерапия. Справочное руководство для врачей. М., 2001, 196 c.

10. Каджаева ЭП. Этиологическая структура и вопросы этиотропной терапии острых кишечных инфекций бактериальной этиологии у детей. Автореф…дисс. канд. мед. наук. М., 2006, 24 с.

11. Солдаткин ПК, Марунич НВ, Грибанова ОВ, Пшеничников СВ. Нифуроксазид в лечении сальмонеллеза у детей. Практическая медицина. 2014; 9(85):196-9.

12. Даминова МН, Ахмедова ШУ, Шерматова ЗА, Даминова КМ, Локтева ЛМ. Антибактериальная терапия при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста. Sciences of Europe. 2016;3-1(3):27-9.

13. Ловердо РГ, Штоколов КГ, Поплавская ВВ, Новиков ВА. Стартовая антибактериальная терапия при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009;54(3):59-65.

14. Новокшонов АА, Тихонова ОН, Соколова НВ, Портных ОЮ, Учайкин ВФ. Сравнительная эффективность этиотропной терапии острых кишечных инфекций у детей 5-нитрофуранами. Детские инфекции. 2005;4(1):49-53.

15. Сапожников ВГ, Бурмыкина ГВ, Бурмыкин ВВ. Энтерофурил при лечении острых кишечных инфекций у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008;53(3):73-6.

16. Горелов АВ, Усенко ДВ, Ардатская МД. Биоценозсберегающая эффективность нифуросказида при острых кишечных инфекциях у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007;6(2):110-4.

17. Горелов АВ. Острые кишечные инфекции у детей. Карманный справочник. М.: Гэотар-медиа, 2016, 137 с.

18. Горелов АВ, Григорович МС. Острые кишечные инфекции у детей: отдаленные исходы, факторы их определяющие. Оптимизация путей реабилитации: монография. М., Киров, 2012, 206 с.

19. Тхакушинова НХ. Острые кишечные инфекции вирусной и сочетанной этиологии у детей: особенности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. Автореф. … дисс. докт. мед. наук. М., 2017, 48 с.