Статины: неожиданная помощь при COVID‑19

Пандемия COVID‑19 оказала беспрецедентное воздействие на здоровье миллионов людей во всем мире. К сожалению, затягивается процесс создания эффективных противовирусных препаратов и вакцины. Поэтому исследуются уже имеющиеся в наличии лекарственные препараты, которые могут оказать эффект при COVID‑19. В связи с тем, что вирусная инфекция часто поражает сердечно-сосудистую систему, вызывая инфаркты миокарда, вирусные миокардиты, тахиаритмии и стрессовые кардиомиопатии, была выдвинута теория, что ингибиторы 3-гидрокси‑3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГКоА-редуктазы) — статины — способны снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В последние годы данный класс препаратов был предложен в том числе при вирусных инфекциях, таких как вирус гриппа или MERS-CoV. В обзоре обсуждаются как последние клинические данные об эффективности статинов при COVID‑19, так и их плейотропные механизмы, способные ограничить патогенное действие вирусов на организм. В частности, статины могут действовать на липидные клеточные рафты (субдоменов плазматической мембраны), снижая в них концентрацию липидов; ограничивать взаимодействие вируса с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента‑2 и CD‑147; обладают противовоспалительным эффектом (блокировка молекулярных механизмов воспаления, включая NF-κB и NLRP3); ограничивают развитие «цитокинового шторма» у тяжелых пациентов с COVID‑19; могут ингибировать основную протеазу SARS-CoV‑2, влиять на коагуляцию, ограничивать симпатическую активность нервной системы и так далее. В двух крупных когортных наблюдательных исследованиях (96032 и 13981 больных) у госпитализированных пациентов с COVID‑19, принимающих статины, было показано снижение внутрибольничной смертности и смертности через 28 дней после начала госпитализации. Таким образом, данная группа препаратов может занять свое место в лечении COVID‑19.

Коронавирус, индуцирующий острый тяжелый респираторный синдром (SARS-CoV‑2) и вызвавший пандемию COVID‑19, представляет собой огромный вызов системе здравоохранения во всем мире. В настоящее время действенного патогенетического лечения COVID‑19 не существует, и наиболее эффективной превентивной стратегией является предотвращение контакта с вирусом [1, 2]. Стратегии профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) чрезвычайно важны при пандемии COVID‑19. Уже очевидно, что разработка патогенетической терапии и вакцин против вируса займет много времени. Одной из самых результативных стратегий лечения может быть максимально эффективное использование уже имеющихся в наличии препаратов, которые могут показать антиковидную активность. В настоящее время запущено более 850 клинических исследований с использованием имеющихся в наличии лекарственных средств для лечения COVID‑19.

Статины, ингибиторы 3-гидрокси‑3-метилглютарилкофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) представляют собой группу препаратов, обычно используемых для снижения уровня холестерина в сыворотке крови путем предотвращения его синтеза в печени [3, 4]. Помимо хорошо известных антилипидемических свойств, статины обладают полезными плейотропными эффектами, регулируя многочисленные биологические пути, участвующие в антиоксидантных, противовоспалительных или противоопухолевых клеточных реакциях [3].

Совсем недавно появились данные проспективных клинических исследований, которые показали эффективность статинов в снижении смертности и улучшении течения новой коронавирусной инфекции.

В данном обзоре представлены данные положительного действия статинов при COVID‑19 и раскрыты их некоторые патофизиологические протективные механизмы.

COVID‑19 и поражение сердечно-сосудистой системы Известно, что у пациентов с ССЗ имеется высокий риск тяжелого течения вирусной инфекции и летальности [5]. С другой стороны, получено достаточно доказательств того, что вирусные инфекции, в частности COVID‑19, могут вызывать поражения сердечно-сосудистой системы (рис. 1)

[6, 7–9]. В нескольких независимых исследованиях были обнаружены признаки повреждения миокарда у 7,2–29 % пациентов [8, 9]. В частности, T. Guo и соавторы (2020) идентифицировали повреждение миокарда у 27,8 % пациентов с COVID‑19 [6].

По мнению S. Shi и соавторов (2020), острый воспалительный ответ, характерный для COVID‑19, усиливает воспалительную активность внутри атеросклеротических бляшек, вызывает эндотелиальную дисфункцию, что приводит к атеротромботическим осложнениям, усугубляет имеющуюся ишемию миокарда и вызывает повреждение миокарда [8]. В верхней части рисунка 2 представлены некоторые патогенетические механизмы, которые влияют на поражение сердечно-сосудистой системы при COVID‑19: гипотензия, системная воспалительная реакция, развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гипоксия, ишемия, эндотелиальная дисфункция, дисфункция ренин-ангиотензиновой системы, цитокиновый шторм, симпатикотония, которые уже достаточно хорошо описаны [10]. Соответственно, осложнениями вирусной инфекции со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть инфаркт миокарда 1-го и 2-го типов, вирусный миокардит, индукция тахиаритмий и развитие стрессовой кардиомиопатии [6, 7–9, 11].

Эффекты статинов за пределами снижения липидов

Статины являются липидснижающими препаратами первой линии с относительно небольшим количеством побочных эффектов, имеют низкую стоимость и широко доступны во всем мире. Мощные противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы позволяют предположить, что они могут быть полезны для противодействия коронавирусным инфекциям, в том числе при инфекции, вызванной SARS-CoV‑2 [12]. В дополнение к его эффектам снижения уровня холестерина и ограничения роста атеросклеротических бляшек плейотропные эффекты статинов включают снижение хронического неиммунного воспаления, в том числе в сосудистой стенке [13, 14]. Эти эффекты могут быть полезны для предотвращения «цитокинового шторма», вызванного COVID‑19 [5].

Противовоспалительные нелипидные эффекты статинов были подтверждены в крупных рандомизированных клинических исследованиях, таких как AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) или JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), в которых статины снижали уровень С-реактивного белка независимо от липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [15].

Кроме того, исследование JUPITER показало, что лечение розувастатином может снизить частоту возникновения пневмонии у здоровых взрослых людей с низким уровнем ЛПНП (< 130 мг/дл) и высоким С-реактивным белком ≥ 2,0 мг/дл [16]. Таким образом, имеется научное обоснование для исследования предположительной эффективности статинов при COVID‑19.

COVID‑19, респираторные заболевания и статины

С момента открытия статинов они были предложены в качестве терапевтических агентов при различных заболеваниях, включая вирусные инфекции, такие как вирус сезонного гриппа или MERS-CoV [17, 18]. Исследование у 1055 взрослых пациентов с вирусной пневмонией выявило более низкие показатели смертности и частоты интубации при применении статинов в течение всего пребывания в стационаре (отношение шансов (ОШ) 0,26; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,08–0,81) [19]. Метаанализ V. Chopra и соавторов (2012) показал, что применение статинов было связано с более низкой смертностью после пневмонии (ОШ 0,62, 95 % ДИ: 0,54–0,71) [20]. D. Makris и соавторы (2011) исследовали влияние терапии правастатином на частоту и смертность у пациентов с искусственной вентиляцией легких [21]. В группе правастатина значимо увеличилась вероятность выживания по сравнению с контрольной группой в течение 30-дневного периода лечения (р = 0,04), а частота вентилятор-ассоциированной пневмонии снизилась (25,3 % против 38,2 %). Другие исследования, посвященные терапии статинами для предотвращения сепсиса против внебольничных инфекций [22], подтвердили положительную роль этих препаратов при тяжелых инфекциях.

COVID‑19, липидные рафты и статины

Коронавирус SARS-CoV‑2 представляет собой одноцепочечный РНК-вирус, покрытый липидной оболочкой. Вирус имеет четыре структурных белка: нуклеокапсидный белок, мембранный белок, белок оболочки и белок шипа (S-гликопротеин), который обеспечивает прикрепление к рецептору ангиотензинпревращающего фермента‑2 (АПФ2) и CD 147 [23]. Необходимо рассмотреть взаимодействие вируса с мембраной клеток для понимания возможной роли статинов в противодействии вирусу.

Липидные рафты (участки) — это субдомены плазматической мембраны клеток, обогащенные холестерином и гликосфинголипидами. Сообщалось о важной роли мембранных липидов в прикреплении вирусов, включая некоторые коронавирусы, к клеткам-хозяевам [24, 25], а также о том факте, что повышение концентрации холестерина в липидных рафтах увеличивает вирусную инфекционность [26]. Липидные рафты играют роль во взаимодействии S-белка («шипа») и рецептора АПФ2, а также для процессов вирусного эндоцитоза [27]. Роль холестерина в проникновении вируса была изучена для нескольких коронавирусов, включая SARS-CoV [27]. Холестерин, присутствующий в клеточной мембране и вирусной оболочке, способствует репликации коронавируса, выступая в качестве ключевого компонента в проникновении вируса [6, 23].

В то же время замечено, что уровень холестерина у пациентов с COVID‑19 был чрезвычайно изменчив. В частности, в острую фазу COVID‑19 резко снизились уровни общего холестерина и ЛПНП по сравнению с базовым уровнем [28]. С другой стороны, при SARS-CoV резкое снижение уровня холестерина привело к значительному уменьшению концентрации вирусной микроРНК [29] и нарушению слияния вируса с мембраной клетки [27].

Статины ингибируют биосинтез холестерина путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и модулируют состав липидов клеточной мембраны.

Аторвастатин обращал вспять многие из связанных с липидными рафтами изменений, вызванных системной красной волчанкой [30]. В связи с этим есть основания предполагать, что использование статинов для предотвращения изменений липидной мембраны в клетках-хозяевах, вызванных инфекцией COVID‑19, может снизить степень вирусной репликации.

COVID‑19, рецепторы вируса АПФ2 и CD 147 и статины

Хотя АПФ2 особенно распространен в сердце и почках [31], где играет важную роль в контроле артериального давления [32], он также присутствует в других тканях, включая легкие [31]. По этой причине дисрегуляция уровней АПФ2 может привести к нежелательным и даже фатальным результатам. Например, нарушение экспрессии АПФ2 увеличивало проницаемость сосудов и отек легких, способствуя дальнейшему прогрессированию повреждения легких [33]. Поэтому предлагаются лечебные стратегии, основанные на взаимодействии вируса с АПФ2 и другими рецепторами [34]. В частности, известно, что статины повышают уровень АПФ2 в тканях — в модели экспериментального атеросклероза аторвастатин повышал уровни белка АПФ2 в сердце и почечной ткани [35]. Клеточный рецептор CD 147 может также связываться с S-гликопротеином — «шипом» коронавируса SARS-CoV‑2 [36]. Соответственно, еще одним плейотропным эффектом статинов является модуляция экспрессии, структуры и функции CD 147. Аторвастатин снижал уровни CD 147 и увеличивал стабильность атеросклеротических бляшек в модели экспериментального атеросклероза [37]. Таким образом, имеются данные о том, что статины, модулируя рецепторы CD 147 и АПФ2 в клетках человека, могут нарушать способность вируса к инфицированию.

COVID‑19, воспаление и статины

Одним из наиболее характерных плейотропных эффектов статинов является их противовоспалительное действие [3]. Считается, что ограничение сосудистого воспаления в дополнение к их гиполипидемическому действию способствует благоприятному воздействию статинов на сердечно-сосудистые исходы [38]. Аторвастатин ингибирует активацию NF-κB-опосредованной индукции цитокинов, индуцированную ангиотензином II или фактором некроза опухоли-α [39]. Несколько исследований показали способность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы регулировать инфламмасомное NLRP3 воспаление [40]. Также у пациентов с ССЗ лечение статинами подавляло экспрессию цитокинов NLRP3 и интерлейкина 18 (ИЛ‑18) и ИЛ‑1β [41]. Следовательно, противовоспалительное действие статинов, в частности, в отношении NF-κB и инфламмасомного NLRP3 путей, будет являться важным компонентом плейотропного эффекта данных препаратов при COVID‑19.

COVID‑19, коагуляция и статины

Система коагуляции может ограничивать распространение патогенных микроорганизмов во время тяжелых инфекций, примером чего может служить большое количество вирусов, таких как ВИЧ, вирус Денге или Эбола [42]. Тем не менее при острой виремии часто встречается нарушение коагуляции.

У пациентов, инфицированных SARS-CoV‑1, наблюдались повреждение эндотелия сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, глубокий венозный тромбоз и легочная эмболия, приводящие к инфаркту легких [43]. В частности, у больных определялось повышение активированного частичного тромбопластинового и протромбинового времени и D-димера [44]. Основываясь на этих данных, было начато профилактическое и терапевтическое применение антитромботических препаратов, и в настоящее время низкомолекулярные гепарины входят во все протоколы лечения тяжелых больных с COVID‑19. Среди широкого спектра плейотропных эффектов статинов необходимо отметить модуляцию активации системы свертывания и каскада коагуляции. Флувастатин и розувастатин блокируют активность тканевого фактора и, следовательно, влияют на процесс коагуляции [45]. Таким образом, одним из потенциальных механизмов эффективности статинов могут быть предполагаемые антитромботические эффекты.

Влияние статинов на смертность при COVID‑19

В недавнем когортном исследовании с 96032 госпитализированными пациентами с COVID‑19 было показано благоприятное воздействие статинов на смертность. В группе с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы было больше выживших пациентов, чем без них (10,0 % против 6,9 %, р < 0,0001). Использование статинов было независимым предиктором низкой внутрибольничной смертности (относительный риск, 95 % ДИ: 0,793, 0,736–0,855) [46]. Самым последним свидетельством эффективности данных препаратов стало крупное ретроспективное когортное исследование у 13981 пациентов с COVID‑19 для определения связи применения статинов с клиническими исходами в стационаре (1219 принимали статины и 12 762 не принимали препараты данного класса) [47]. Поскольку исследование было неконтролируемым, то и группы отличались по возрасту и наличию сопутствующих заболеваний. Из статинов чаще всего использовали аторвастатин (83,2 % от всех статинов) и розувастатин (15,6 %). В результате летальность к 28-му дню наблюдения от момента госпитализации оказалась меньше в группе статинов (5,5 % против 6,8 % соответственно, p = 0,046).

Обсуждение

Статины могут использоваться в клинической практике в качестве патогенетического или дополнительного метода лечения как при дислипидемии и ишемической болезни сердца, так и при сахарном диабете, нарушениях мозгового кровообращения, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, различных видах рака, ревматоидном артрите, астме, хронической обструктивной болезни легких и даже некоторых инфекционных заболеваниях (малярия, лихорадка Эбола, заболевания, связанные с вирусом гриппа, или MERS) [48] в рамках основных показаний к этому классу препаратов.

Поэтому на основании большого количества плейотропных эффектов и широкого использования во всем мире ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы появилось предположение о возможном положительном эффекте терапии данными препаратами у пациентов с COVID‑19. В данном обзоре нами рассмотрены некоторые плейотропные эффекты статинов, такие как модуляция рецепторов АПФ2 и CD 147, липидных клеточных рафтов, ограничение воспалительного ответа и гиперкоагуляции (рис. 2). В дополнение к обсужденным вопросам можно отметить и снижение симпатического тонуса на фоне применения препаратов данного класса [49], и тот факт, что некоторые ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы могут служить потенциальными ингибиторами основной протеазы SARS-CoV‑2 [50]. В двух когортных исследованиях при приеме статинов у пациентов с COVID‑19 было показано снижение летальности [46, 47]. Тем не менее на текущий момент применение статинов при COVID‑19 все еще попадает под категорию “off-label”. В настоящее время проводится несколько рандомизированных клинических исследований с больными COVID‑19 с использованием симвастатина в сочетании с ингибитором JAK‑1/2 руксолитинибом (NCT04348695) и аторвастатином (NCT04380402) для подтверждения данной теории. Тем не менее нужно помнить о возможном появлении мышечных симптомов при COVID‑19, что может мимикрировать побочный эффект данной группы препаратов.

Таким образом, на основании вышеописанных механизмов действия статинов начало терапии данными препаратами может быть эффективным у пациентов с высоким риском при тяжелом течении COVID‑19, что безусловно требует подтверждения в рандомизированных исследованиях.

¹Федеральное государственное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Россия

² Харбинский медицинский университет, Харбин, Китай

³Исследовательский институт Пеле Пекено Принсипи и факультет Пекено Принсипи, Куритиба, Бразилия.

Д. Ф. Гареева¹, Т. И. Мусин¹, В. Н. Павлов¹,

П. А. Давтян¹, В. Ш. Ишметов¹, М. Р. Плотникова¹,

А. В. Павлов¹, Кай Бенжи², П. Стрикер³, К. Карвальо³,

Н. Ш. Загидуллин¹.

«Артериальная Гипертензия», 26, (5), 2020.

Список литературы / References

1. Dolinski D, Dolinska B, Zmaczynska-Witek B, Banach M, Kulesza W. Unrealistic optimism in the time of coronavirus pandemic: may it help to kill, if so-whom: disease or the person? J Clin Med. 2020;9(5):1464. doi:10.3390/jcm9051464

2. Radenkovic D, Chawla S, Pirro M, Sahebkar A, Banach M. Cholesterol in relation to COVID‑19: should we care about it? J Clin Med. 2020;9(6):1909. doi:10.3390/jcm9061909

3. Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:89–118. doi:10.1146/annurev. pharmtox.45.120403.095748

4. Rodrigues Diez R, Rodrigues-Diez R, Lavoz C, RayegoMateos S, Civantos E, Rodriguez-Vita J et al. Statins inhibit angiotensin II/Smad pathway and related vascular fibrosis, by a TGF-β-independent process. PLoS One. 2010;5(11):e14145. doi:10.1371/journal.pone.0014145

5. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T et al. Cardiovascular implications of fatal  outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID‑19). JAMA Cardiol. 2020;5(7):1– . doi:10.1001/jamacardio.2020.1017

6. Katsiki N, Banach M, Mikhailidis DP. Lipid-lowering therapy and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in the era of the COVID‑19 pandemic. Arch Med Sci. 2020;16(3):485– 489. doi:10.5114/aoms.2020.94503

7. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020]. Lancet. 2020;395(10223):497–506. doi:10.1016/S 0140–6736(20)30183–5

8. Shi S, Qin M, Shen B, Cai Y, Liu T, Yang F et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID‑19 in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020]. JAMA Cardiol. 2020;5(7):802–810. doi:10.1001/ jamacardio.2020.0950

9. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, an Xia J, Liu H et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV‑2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study [published correction appears in Lancet Respir Med. 2020;8(4): e26]. Lancet Respir Med. 2020;8(5):475–481. doi:10.1016/S 2213-2600(20)30079-5

10. Загидуллин Н. Ш., Гареева Д. Ф., Ишметов В. Ш., Павлов А. В., Плотниковa М. Р., Пушкарева А. Э. и др. Ренин-ангиотензиновая система при новой коронавирусной инфекции COVID‑2019. Артериальная гипертензия. 2020;26(3):240–247. doi:10.18705/1607-419X‑2020-26-3-240-247. [Zagidullin NS, Gareeva DF, Ishmetov VS, Pavlov AV, Plotnikova MR, Pushkareva AE et al. Renin-angiotensin-aldosterone system in new coronavirus infection 2019. Arterial’naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2020;26(3):240–247. doi:10.18705/1607-419X‑2020-26-3-240-247. In Russian].

11. Bonow RO, Fonarow GC, O’Gara PT, Yancy CW. Association of coronavirus disease 2019 (COVID‑19) with myocardial injury and mortality [published online ahead of print, 2020]. JAMA Cardiol. 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020. 1105

12. Castiglione V, Chiriacò M, Emdin M, Taddei S, Vergaro G. Statin therapy in COVID‑19 infection. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2020;6(4):258–259. doi:10.1093/ehjcvp/pvaa042 13. Pirro M, Simental-Mendía LE, Bianconi V, Watts GF, Banach M, Sahebkar A. Effect of statin therapy on arterial wall inflammation based on 18F-FDG PET/CT: a systematic review and veta-analysis of interventional studies. J Clin Med. 2019;8(1):118. Published 2019. doi:10.3390/jcm8010118

14. Bahrami A, Parsamanesh N, Atkin SL, Banach M, Sahebkar A. Effect of statins on toll-like receptors: a new insight to pleiotropic effects. Pharmacol Res. 2018;135:230–238. doi:10.1016/j.phrs.2018. 08.014

15. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195–2207. doi:10.1056/NEJMoa0807646

16. Novack V, MacFadyen J, Malhotra A, Almog Y, Glynn RJ, Ridker PM. The effect of rosuvastatin on incident pneumonia: results from the JUPITER trial. CMAJ. 2012;184(7):E 367–E 372. doi:10.1503/cmaj.111017

17. Fedson DS. Pandemic influenza: a potential role for statins in treatment and prophylaxis. Clin Infect Dis. 2006;43(2):199–205. doi:10.1086/505116

18. Phadke M, Saunik S. COVID‑19 treatment by repurposing drugs until the vaccine is in sight [published online ahead of print, 2020]. Drug Dev Res. 2020;81(5):541–543. doi:10.1002/ddr. 21666

19. Henry C, Zaizafoun M, Stock E, Ghamande S, Arroliga AC, White HD. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on viral pneumonia. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2018;31(4):419–423. doi:10.1080/08998280.2018.1499293

20. Chopra V, Rogers MA, Buist M, Govindan S, Lindenauer PK, Saint S et al. Is statin use associated with reduced mortality after pneumonia? A systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2012;125(11):1111–1123. doi:10.1016/j.amjmed.2012.04.011

21. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E et al. Effect of pravastatin on the frequency of ventilator-associated pneumonia and on intensive care unit mortality: open-label, randomized study. Crit Care Med. 2011;39(11):2440–2446. doi:10.1097/CCM.0b013e318225742c

22. Mehrbod P, Omar AR, Hair-Bejo M, Haghani A, Ideris A. Mechanisms of action and efficacy of statins against influenza. Biomed Res Int. 2014;2014:872370. doi:10.1155/2014/872370

23. Baglivo M, Baronio M, Natalini G, Beccari T, Chiurazzi P, Fulcheri E et al. Natural small molecules as inhibitors of coronavirus lipid-dependent attachment to host cells: a possible strategy for reducing SARS-COV‑2 infectivity? Acta Biomed. 2020;91(1):161–164. doi:10.23750/abm.v91i1.9402

24. Choi KS, Aizaki H, Lai MM. Murine coronavirus requires lipid rafts for virus entry and cell-cell fusion but not for virus release. J Virol. 2005;79(15):9862–9871. doi:10.1128/JVI.79.15.9862–9871.2005

25. Heaton NS, Randall G. Multifaceted roles for lipids in viral infection. Trends Microbiol. 2011;19(7):368–375. doi:10.1016/j. tim.2011.03.007

26. Jeon JH, Lee C. Cholesterol is important for the entry process of porcine deltacoronavirus. Arch Virol. 2018;163(11):3119–3124. doi:10.1007/s00705-018-3967-7

27. Lu Y, Liu DX, Tam JP. Lipid rafts are involved in SARSCoV entry into Vero E 6 cells. Biochem Biophys Res Commun. 2008;369(2):344–349. doi:10.1016/j.bbrc.2008.02.023

28. Hu X, Chen D, Wu L, He G, Ye W. Low serum cholesterol level among patients with COVID‑19 infection in Wenzhou, China. [Published online ahead of print 21 February 2020]. doi:10.2139/ssrn.3544826.

29. Li GM, Li YG, Yamate M, Li SM, Ikuta K. Lipid rafts play an important role in the early stage of severe acute respiratory syndrome-coronavirus life cycle. Microbes Infect. 2007;9(1):96–102. doi:10.1016/j.micinf.2006.10.015

30. Jury EC, Isenberg DA, Mauri C, Ehrenstein MR. Atorvastatin restores Lck expression and lipid raft-associated signaling in T cells from patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2006;177(10):7416–7422. doi:10.4049/jimmunol.177.10.7416

31. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE 2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8):875–879. doi:10.1038/nm1267

32. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature. 2002;417(6891):822–828. doi:10.1038/nature00786

33. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112–116. doi:10.1038/nature 03712

34. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE 2) as a SARS-CoV‑2  receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020;46(4):586–590. doi:10.1007/s00134-020-05985-9

35. South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID‑19, ACE 2, and the cardiovascular consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020;318(5): H1084–H1090. doi:10.1152/ajpheart.00217.2020

36. Wang K, Chen W, Zhou Y, Lian J, Zhang Z, Du P et al. SARS-CoV‑2 invades host cells via a novel route: CD 147-spike protein. bioRxiv. 2020.03.14.988345. [Published online ahead of print 14 March 2020]. doi:10.1101/2020.03.14.988345

37. Liang X, Yang LX, Guo R, Shi Y, Hou X, Yang Z et al. Atorvastatin attenuates plaque vulnerability by downregulation of EMMPRIN expression via COX‑2/PGE 2 pathway. Exp Ther Med. 2017;13(3):835–844. doi:10.3892/etm.2017.4062

38. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM; PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. J Am Med Assoc. 2001;286(1):64–70. doi:10.1001/jama.286.1.64