Клиническое значение регуляции частоты сердечных сокращений ивабрадином при стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности

Частота сердечных сокращений относится к независимым факторам риска прогрессирования стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности. Снижение частоты сердечных сокращений b-адреноблокаторами и недигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов не всегда успешно из-за нежелательных реакций препаратов. Ивабрадин является селективным ингибитором If-каналов в синусовом узле и отличается от других хронотропных препаратов, снижает скорость диастолической деполяризации и замедляет частоту сердечных сокращений, не вызывает снижения артериального давления и сократимости миокарда.

Препарат рекомендован к применению при стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений более 70 ударов в минуту. Помимо оригинального ивабрадина в настоящее время успешно применяют дженерический – «Раеном»® (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия), сопоставимый по терапевтическому действию с оригиналом.

С появлением новых фармакологических средств, кардиохирургических и нтервенционных методов достигнут определенный прогресс в лечении ишемической болезни сердца (ИБС). Вместе с тем распространенность ИБС не снижается, возрастает количество обращений и число госпитализаций пациентов по поводу обострения заболевания или прогрессирования хронической сердечной недостаточности [1]. Смертность от сердечно-сосудистых болезней сохраняет лидирующие позиции среди причин смертности от всех заболеваний во многих странах мира и Республике Беларусь [2, 3]. При изучении факторов риска развития и смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, помимо артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушений углеводного обмена, гиподинамии, выявили неблагоприятную роль повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) [2, 4]. Многие эпидемиологические исследования показали, что повышение ЧСС относится к независимым факторам риска заболеваемости и смертности у здоровых людей, при ИБС, атеросклеротическом поражении периферических артерий, хронической сердечной недостаточности [4, 5].

В клинических исследованиях BEAUTIFUL, INVEST, SHIFT доказана зависимость между ЧСС и риском неблагоприятного исхода. В первом исследовании при ЧСС выше 70 ударов в минуту повышался риск кардиоваскулярной смерти, частота госпитализаций по случаю фатального и нефатального инфаркта миокарда, коронарного вмешательства [5]. Во втором исследовании у пожилых пациентов с ИБС и артериальной гипертензией определили ассоциацию повышения уровня ЧСС с повышением риска нежелательных реакций медикаментозной терапии [6]. В исследовании SHIFT уменьшение частоты смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин и количества госпитализаций из-за обострения хронической сердечной недостаточности снизилось в группе пациентов с ЧСС 50–60 ударов в минуту, получавших стандартную терапию и ивабрадин [7].

Таким образом, влияние повышенной ЧСС на исходы сердечно-сосудистых заболеваний и улучшение прогноза в случае снижения уровня ЧСС отмечено во многих исследованиях [4, 5]. Селективное снижение ЧСС путем ингибирования If-каналов ивабрадином является фармакологическим методом, применение которого у пациентов со стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью одобрено для клинической практики [5, 8].

Физиологическое и патофизиологическое значение увеличения частоты сердечных сокращений при ИБС ЧСС относится к наиболее лабильным показателям сердечно-сосудистой деятельности, зависящим от многих факторов. Среди причин повышения ЧСС в состоянии покоя более 90 ударов в минуту рассматривают усиленное влияние симпатоадреналовой системы, снижение влияния на сердечно-сосудистую систему парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и прямое повреждающее воздействие неблагоприятных факторов (физических, химических, биологических) на клетки синусового узла [8].

Известно, что изменение ЧСС влечет за собой изменения силы сокращений, скорости развития напряжения, времени изометрического расслабления миокарда. В случае увеличения ЧСС происходит укорочение времени достижения максимального сокращения и ускорение расслабления сердца. В свою очередь, укорочение времени диастолического расслабления приводит к снижению конечного диастолического объема желудочка и уменьшению ударного объема.

Поскольку известно, что кровенаполнение коронарных артерий осуществляется во время диастолы желудочков, сокращение времени диастолического расслабления сопровождается снижением коронарного кровотока и потребления миокардом кислорода [4, 8].

При тахикардии нагрузка давлением за счет повышения среднего артериального давления (АД) больше по сравнению с состоянием, при котором ЧСС остается в пределах нормальных значений.

Вследствие увеличившейся нагрузки возрастает работа сердца, развивается компенсаторная гипертрофия миокарда и гладкомышечных клеток стенок артериол,  увеличивается потребность в кислороде при прежней его доставке миокарду [8, 9].

На фоне тахикардии повышается активность эктопических очагов автоматизма и триггерной активности, обусловленной поздней деполяризацией, как следствие, у пациентов с ИБС понижается порог фибрилляции предсердий [10].

Роль повышенной ЧСС как фактора прогрессирования атеросклероза коронарных артерий отмечена в нескольких исследованиях [9, 11]. Считается, что высокая ЧСС в состоянии покоя индуцирует разрыв атеросклеротической бляшки в коронарной артерии и развитие ишемии миокарда.

Основные патофизиологические механизмы, влияющие на течение ИБС при повышении ЧСС, представлены на рисунке 1.

Начиная с Framingam Heart Study, известно, что ЧСС является самостоятельным фактором, оказывающим влияние на развитие осложнений течения ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний, тем самым влияющим на продолжительность жизни пациентов [12].

A. Diaz и соавт. Проанализировали состояние большой группы пациентов (n=24 913) с подтвержденной ИБС за 14,7 года в зависимости от уровня ЧСС [13]. Авторы отметили повышение частоты случаев общей и сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций у пациентов с ЧСС ≥83 ударов в минуту в состоянии покоя по сравнению с пациентами с ЧСС <83 ударов в минуту (р<0,0001). У пациентов с ЧСС в состоянии покоя ≥83 ударов в минуту на исходном уровне отметили более высокий риск общей смертности по сравнению с контрольной группой (ОR 1,32, ДИ 1,19–1,47; р<0,0001) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (OR 1,31; ДИ 1,15–1,48, р<0,0001) после коррекции со множественными клиническими переменными.

Таким образом, доказательства неблагоприятного влияния повышенной ЧСС у пациентов с ИБС свидетельствуют о необходимости применения лекарственных препаратов, снижающих показатель до нормальных значений. Препараты первого ряда, рекомендованные для лечения ИБС (β-адреноблокаторы), снижают ЧСС, вместе с тем их применение ограничивают противопоказания.

Многие клинические исследования показали, что снижение ЧСС достигается не у всех пациентов с ИБС, несмотря на использование β-адреноблокаторов или недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов из-за нежелательных реакций [14, 15].

Фармакологические и гемодинамические свойства ивабрадина Ингибитор токов ионных f-каналов в клетках синусового узла – ивабрадин – является первым селективным препаратом, уменьшающим скорость медленной спонтанной диастолической деполяризации и не влияющим на системное артериальное давление, сократимость миокарда и периферическое сопротивление сосудов. Известно, что f-каналы в клетках синусового узла, являясь основным регулятором скорости спонтанной диастолической деполяризации, активируются при гиперполяризации [16]. Специфическая селективная блокада токов f-каналов под действием ивабрадина приводит к уменьшению ЧСС в состоянии покоя и при активации симпатоадреналовой системы без дополнительного снижения АД. Ивабрадин оказывает антиишемический эффект у пациентов со стабильной стенокардией, сохраняя максимальный резерв дилатации коронарных артерий при физической нагрузке, увеличивая на 10% время диастолической перфузии коронарного русла, снижая потребность миокарда в кислороде (рис. 2) [17].

Ивабрадин после перорального приема быстро всасывается в кровь и достигает пиковой концентрации через 1–1,5 часа. При поступлении ивабрадина в организм человека образуется 22 метаболита в печени и кишечнике с участием фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), метаболизм и концентрация в плазме которого не изменяются под влиянием препарата. Поскольку такие сильные ингибиторы фермента, как дилтиазем и верапамил, изменяют метаболизм цитохрома Р450 3А4 и концентрацию ивабрадина в плазме, их не применяют совместно с ивабрадином [18]. Основной период полураспада препарата составляет 2 часа, равновесная концентрация достигается в течение 24 часов, поэтому не отмечается накопления ивабрадина, так как он выводится из организма мочевыделительной системой и кишечником.

В физиологических условиях ЧСС определяется скоростью спонтанной диастолической деполяризации в синусовом узле, влияние на которую оказывает смешанный натриевый и калиевый ток, проходящий через f-каналы. Ивабрадин блокирует f-канал в открытом состоянии со стороны цитоплазмы, тем самым снижая частоту сокращений сердца. Препарат не оказывает непосредственного воздействия на трансмембранные натриевый и калиевый токи в кардиомиоцитах, клетки проводящей системы, не изменяет длительность интервала P-Q, Q-T, комплекса QRS. Блокирующее действие ивабрадина тем сильнее, чем выше ЧСС [19].

Специфичность ивабрадина для токов f-каналов объясняет отсутствие прямого влияния на функцию миокарда, реполяризацию желудочков и проводящую систему сердца. К тому же избирательность действия препарата ограничивает его применение при синусовом ритме и полностью исключает пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий. Ивабрадин обладает высокой дозозависимостью: выраженный эффект наблюдают при высоких дозах и менее выраженный – при низких дозах препарата, при этом отмечают редкое (0,1%) развитие брадикардии [16].

При использовании ивабрадина нежелательные реакции (фотопсии, брадикардия, блокада сердца, головная боль) встречаются редко, противопоказаниями к назначению препарата являются низкая ЧСС (<70 ударов в минуту до начала лечения), индивидуальная непереносимость, тяжелая артериальная гипотензия (АД <90/50 мм рт. ст.), тяжелое заболевание печени, беременность, период грудного вскармливания. У пациентов в возрасте старше 75 лет следует рассматривать вопрос о применении более низкой стартовой дозы (2,5 мг два раза в сутки).

Пациентам с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина >15 мл/мин. коррекция дозы не требуется, при более тяжелой почечной недостаточности следует применять с осторожностью [2, 5].

Ивабрадин и стабильная стенокардия

Во многих клинических исследованиях показано, что снижение ЧСС под влиянием ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией сопровождается антиишемическим эффектом [15, 17, 18, 20]. Ивабрадин проявлял антиангинальное действие при сравнении с плацебо, β-адреноблокатором, блокатором медленных кальциевых каналов в различных возрастных группах независимо от пола и сопутствующих заболеваний пациентов [20–22]. Исследователи на фоне лечения стандартной терапией и ивабрадином отмечали уменьшение частоты приступов стенокардии, количества принимаемых таблеток нитроглицерина, повышение толерантности к физической нагрузке. Доказательства антиишемического действия ивабрадина получены при наблюдении за 5000 пациентов в рандомизированных клинических исследованиях и 11 000 пациентов со стабильной стенокардией в открытых наблюдательных исследованиях [18].

Антиишемический эффект ивабрадина у пациентов со стабильной стенокардией исследован при монотерапии и в сочетании с β-адреноблокаторами.

J.S. Borer и соавт. в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у 360 пациентов со стабильной стенокардией, получавших в течение 3 месяцев стандартную терапию и ивабрадин, исследовали переносимость физической нагрузки [20]. В зависимости от применяемой дозы ивабрадина (2,5; 5; 10 мг в сутки) наблюдали дозозависимое улучшение толерантности к физической нагрузке и удлинение времени до появления признаков ишемии миокарда на ЭКГ (депрессия сегмента ST на 1,0 мм) в отличие от группы, получавшей плацебо. За время лечения ивабрадином количество приступов стенокардии в неделю снизилось с 4,14 до 0,95 (р<0,001), использование нитратов короткого действия – с 2,28 до 0,5 таблетки в неделю (р<0,001). Исследователи отметили антиишемическую и антиангинальную эффективность ивабрадина и его безопасность в течение времени наблюдения.

S. Perings и соавт. наблюдали 1250 пациентов в возрасте 66,0±10,9 года (мужчины (59,6%) и женщины, перенесшие инфаркт миокарда) со стенокардией напряжения и показаниями для назначения ивабрадина [23]. Большинство пациентов (65%) в составе стандартной терапии (ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики, нитраты длительного действия, дезагреганты, статины) получали β-адреноблокаторы. На фоне лечения ивабрадином в средней суточной дозе 11,0±2,7 мг, продолжавшегося в течение 4 месяцев, ЧСС снизилась с 82,4±11,8 до 67,1±8,4 удара в минуту (рис. 3).

Авторы отметили, что среднее количество приступов стенокардии в неделю у пациентов снизилось с 1,2±1,9 до 0,1±0,6, сократилось количество принимаемых таблеток нитроглицерина (рис. 4). Сочетание ивабрадина с β-адреноблокатором усиливало влияние на ЧСС и не вызывало нежелательных реакций препаратов.

Сложные механизмы антиишемического действия ивабрадина включают снижение ЧСС и положительное влияние на окислительный стресс и функцию эндотелия.

Изучение функции эндотелия в клиническом исследовании у пациентов с ИБС после полной реваскуляризации методом чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКВ), получавших ивабрадин, выполнено в 2015 году [24]. Пациенты через 70 дней после ЧКВ рандомизированы на две группы: в первой (n=36) – к стандартной терапии добавляли ивабрадин 5 мг 2 раза в день, во второй (n=34) – продолжили стандартную терапию. Через 4 недели дозу ивабрадина увеличивали до 7,5 мг 2 раза в день при ЧСС >60 ударов в минуту в состоянии покоя и продолжали наблюдение последующие 4 недели. Оценивали эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую функции пробой с реактивной гиперемией. В течение периода исследования отметили значительное снижение ЧСС в обеих группах, а улучшение поток-зависимой вазодилатации – только в первой группе, получавшей ивабрадин. Таким образом, помимо снижения ЧСС ивабрадин улучшает функцию эндотелия у пациентов с ИБС после ЧКВ.

Сравнительное исследование эффективности и безопасности оригинального препарата ивабрадина («Кораксан»^®, Сервье) и дженерического («Раеном»^®, Гедеон Рихтер) выполнено у пациентов со стенокардией напряжения II–III функционального класса [25]. В исследование включили 20 пациентов с ЧСС более 70 ударов в минуту, несмотря на прием β-адреноблокатора, у которых помимо ИБС диагностировали артериальную гипертензию 1–3 степени и хроническую сердечную недостаточность I–III функционального класса. В первой группе к стандартной терапии добавляли Кораксан и наблюдали в течение 4 недель, Кораксан заменяли препаратом «Раеном»^® и наблюдали еще 4 недели.

Пациентам второй группы коррекцию частоты сердечных сокращений начинали с назначения препарата «Раеном»^® в течение 4 недель, который, наоборот, заменяли Кораксаном и наблюдали в течение такого же срока.

Результаты пилотного исследования небольшой группы пациентов показали сопоставимый терапевтический эффект оригинального и дженерического препаратов. В обеих группах к концу четвертой недели исследования достигнуто снижение частоты сердечных сокращений: в 1-й группе – 66,3±6,18 против 82,5±6,63; во 2-й группе – 67,6±5,97 против 83,0±6,18 ударов в минуту; p<0,01 для обеих групп.

Авторы отметили на фоне снижения ЧСС уменьшение количества еженедельных приступов стенокардии и принимаемых для их купирования таблеток нитроглицерина. Сравнение степени изменения изучаемых параметров в процессе лечения не выявило статистически значимых отличий между наблюдаемыми группами пациентов. За период исследования не наблюдали нежелательных реакций на Кораксан^® и Раеном^®.

Антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина подтверждает рекомендуемое применение препарата для симптоматического лечения пациентов со стабильной стенокардией в виде монотерапии или в комбинации с β-адреноблокаторами. В случае комбинации β-адреноблокаторов с ивабрадином отмечают дополнительное снижение ЧСС, уменьшение частоты симптомов стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, повышение переносимости физических нагрузок, улучшение качества жизни [26].

Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMA) в 2005 году одобрило применение ивабрадина при стабильной стенокардии, в 2012 году, принимая во внимание результаты рандомизированных контролируемых исследований, в показания к назначению ивабрадина включили пациентов с систолической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса (ФК II–IV, ФВ ЛЖ ≤35%, ЧСС ≥70 уд./ мин.). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2015 году также одобрило применение ивабрадина у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса с ЧСС ≥70 уд./мин. На фоне применения максимальной переносимой дозы β-адреноблокаторов или при противопоказаниях к назначению последних [27].

Хроническая сердечная недостаточность

Известно неблагоприятное влияние высокой ЧСС при хронической сердечной недостаточности с сохраненной или сниженной фракцией выброса, а также эффективность b-адреноблокаторов в снижении заболеваемости и смертности пациентов. Нежелательные реакции (гипотензия, усталость, брадикардия и т.п.) и противопоказания (бронхиальная астма, усиление бронхообструктивного синдрома при заболеваниях легких) ограничивают применение β-адреноблокаторов, поэтому эффект в лечении достигается комбинированием или использованием монотерапии ивабрадином.

Проспективное когортное амбулаторное исследование эффективности и безопасности ивабрадина при хронической сердечной недостаточности и сниженной фракцией выброса выполнено у 767 пациентов [16]. В течение 12 месяцев пациенты с ЧСС ≥70 уд./ мин. 2 раза в день получали ивабрадин дополнительно к стандартной терапии, в том числе β-адреноблокаторами в 65% случаев. К концу наблюдения (в среднем 11,2 месяца) терапию ивабрадином продолжали 90% пациентов. Через год лечения ЧСС снизилась по сравнению с исходным значением на 16 уд./мин., улучшился функциональный класс (NYHA), снизилась частота обострений сердечной недостаточности с 36% до 8%. Авторы отметили повышение фракции выброса левого желудочка (+5,1% в течение года), снижение BNP и доли пациентов, госпитализированных по поводу обострения хронической сердечной недостаточности (с 23% до 5%).

Нежелательные реакции наблюдали у 3% пациентов, что соответствовало профилю безопасности препарата.

В рекомендациях ACC/AHA и ESC ивабрадин отмечен как препарат для снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ФК II–III (NYHA) и хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, синусовым ритмом и ЧСС ≥75 уд./мин., получающих стандартную терапию и имеющих ограничения или противопоказания для β-адреноблокаторов (класс IIa) [28, 29].

Заключение

Уникальные электрофизиологические свойства, проявляющиеся отрицательным хронотропным влиянием на синусовый узел и отсутствием клинически значимых других эффектов, позволяют рассматривать назначение ивабрадина в комплексной терапии как возможность повышения эффективности лечения стабильной стенокардии и систолической хронической сердечной недостаточности. Выполненные к настоящему времени исследования доказали эффективность и безопасность ивабрадина в лечении разных групп пациентов со стабильной стенокардией и хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и коморбидными состояниями, включающими артериальную гипертензию, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет. Создание дженерического препарата «Раеном»®, сопоставимого по действию с оригиналом, расширяет возможности пациентов в выборе оптимального лечения стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности.

Профессор 2-й кафедры внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета, г. Минск, доктор медицинских наук Е.Л. Трисветова.

«Медицинские новости», №9, 2019.

Список литературы

1. Bhatnagar P., Wickramasinghe K., Wilkins E., et al. // Heart. – 2016. – Vol.10, N24. – P.1945–1952.

2. Montalescot G., Udo Sechtem U., Achenbach S., et al. // Eur. Heart J. – 2013. – Vol.34. – P.2949–3003.

3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Национальные рекомендации. – Минск, 2010.

4. Pocock S.J., Wang D., Pfeffer M.A., et al. // Eur. Heart J. – 2006. – Vol.27. – P.65–75.

5. Fox K., Ford I., Steg P.G., et al. // Lancet. – 2008. – Vol.372. – P.817–21.

6. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M., et al. // JAMA. – 2003. – Vol.290, N21. – P.2805.

7. Böhm M., Borer J., Ford I., et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2013. – Vol.102, N1. – P.11–22.

8. Heusch G. // Br. J. Pharmacol. – 2008. – Vol.153. – P.1589–1601.

9. Reil J.C., Custodis F., Swedberg K., et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2011. – Vol.100. – P.11–19.

10. Lombardi F. // Eur. Heart J. – 1999. – Vol.1 (Suppl.H). – H44–H51.

11. Beere P., Glagov S., Zarins C. // Science 1984. – Vol.226. – P.180–182.

12. Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S., et al. // Am. Heart J. – 1987. – Vol.113. – P.1489–1494.

13. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., et al. // Eur. Heart J. – 2005. – Vol.26, N10. – P.867–874.

14. Tendera M., Fox K., Ferrari R., et al. // Int. J. Cardiol. – 2014. – Vol.176. – P.119–24.

15. Steg P.G., Ferrari R., Ford I., et al. // PLoS One. – 2012. – Vol.7, N5. – e36284.

16. Koruth J.S., Lala A., Pinney S., et al. // JACC. – 2017. – Vol.70, N14. – P.1777–1784.

17. Deedwania P. // Drugs. – 2013. – Vol.73. – P.1569–1586.

18. Kaski J.C., Gloekler S., Ferrari R., et al. // Open Heart. – 2018. – Vol.5. – e000725.

19. Savelieva I., Camm A.J. // Drug Saf. – 2008. – Vol.31. – P.95–107.

20. Borer J.S., Fox K., Jaillon P., et al. // Circulation. – 2003. – Vol.107. – P.817–823.

21. Tardif J.C., Ford I., Tendera M., et al. // Eur. Heart J. – 2005. – Vol.26. – P.2529–2536.

22. Ruzyllo W., Tendera M., Ford I., et al. // Drugs. – 2007. – Vol.67. – P.393–405.

23. Perings S., Stöckl G., Kelm M. // ADV Ther. – 2016. – Vol.33, N9. – P.1550–1564.

24. Mangiacarpra F., Colaiori I., Riccottini E., et al. // Clin. Res. Cardiol. – 2017. – Vol.106, N1. – P.69–75.

25. Поветкин С.В., Лунева Ю.В. // Рац. фармакотер. в кард. – 2018. – Vol.14, N1. – P.34–39.

26. Werdan K., Ebelt H., Nuding S., et al. // Cardiology. – 2016. – Vol.133. – P.83–90.

27. Zugck C., Störk S., Stöckl G. // Int. J. Cardiol. – 2017. – Vol.240. – P.258–264.

28. Shen W.K., Sheldon R.S., Benditt D.G., et al. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2017. – Vol.70. – P.620–663.

29. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D., et al. // Eur. J. Heart Fail. – 2016. – Vol.18. – P.891–975.