- «Medical Express» ихтисослашган тиббий илмий-амалий, ижтимоий-реклама йўналишидаги журнали ва Ассоциацияси
В открытом рандомизированном проспективном сравнительном исследовании проведено изучение эффективности лечения острого тонзиллофарингита препаратом Тонзилгон Н у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями. В исследовании приняли участие 60 детей в возрасте от 2 до 6 лет. В качестве объективного критерия оценки выраженности воспалительного процесса в глотке использовали определение содержания провоспалительных цитокинов TNFα, IL1β и IL6 в слюне. Статистический анализ полученных данных выявил достоверное снижение содержания TNF и IL6 на 8–10-й день у детей, получавших Тонзилгон Н в качестве монотерапии, как по сравнению с исходными значениями, так и по сравнению с контрольной группой. Динамика содержания цитокинов подтверждает наличие противовоспалительного действия Тонзилгона Н.
Острый тонзиллофарингит (ОТФ) – острое инфекционное воспаление слизистой оболочки и лимфатических структур ротоглотки (нёбные миндалины, лимфоидные фолликулы задней стенки глотки). Термин ОТФ является объединяющим для острого воспаления нёбных миндалин (острый тонзиллит) и острого воспаления задней стенки глотки (острый фарингит), однако в подавляющем большинстве случаев имеет место воспалительный процесс обеих локализаций (за исключением фарингита у пациента, перенесшего тонзиллэктомию) [1].
В 70% случаев возбудителями ОТФ являются респираторные вирусы (аденовирусы, коронавирусы, риновирус, вирусы парагриппа, респираторно-синтициальный вирус). Также одними из возможных возбудителей могут быть энтеровирусы (Коксаки А и В), вирус Эпштейна–Барр [2]. Бактериальные возбудители занимают не более 30% в ряду этиологических факторов ОТФ.
Причиной ОТФ могут быть стрептококки групп A, C, G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria Gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria, анаэробы, спирохеты, микоплазмы, хламидии и другие микроорганизмы [3]. Наибольшую опасность среди бактериальных возбудителей представляет β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), с которым связана возможность развития тяжелых постстрептококковых осложнений [4–6]. Частота обнаружения БГСА у больных с ОТФ зависит от возраста: у взрослых БГСА встречается в 5–15% случаев, у детей – несколько чаще: до 30% [7]. Именно в этих случаях показано применение антибактериальной терапии. Такой принцип положен в основу многих отечественных и зарубежных стандартов лечения [8, 9].
Несмотря на обилие клинических рекомендаций, ОТФ лидирует по числу необоснованного назначения антибиотиков. По данным А.С. Поляковой, В.К. Таточенко [10], проанализировавших 298 случаев госпитализации детей, на амбулаторном этапе лечения антибактериальная терапия была назначена 59% больных с вирусным тонзиллофарингитом и лишь 27% – со стрептококковым. Аналогичные ошибки отмечают и зарубежные авторы [11, 12].
Материалы и методы исследования
Целью нашего исследования явилось изучение эффективности применения препарата Тонзилгон Н в качестве монотерапии для лечения детей с ОТФ, как одного из ведущих симптомов острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).
Дизайн исследования: проспективное, открытое, сравнительное, рандомизированное клиническое исследование по изучению эффективности лечения ОТФ с применением Тонзилгона Н у детей дошкольного возраста, посещающих детские дошкольные учреждения и относящихся к категории «часто болеющих».
Критериями включения в исследование были:
Критериями исключения были:
Дети, включенные в исследование, были разделены на 2 группы.
В 1-ю (основную) группу включены 30 детей, которым проведен курс консервативного лечения препаратом Тонзилгон Н в дозе по 10 капель 5–6 раз в день в течение 5 дней, затем в дозе по 10 капель 3 раза в день в течение 3 недель.
Прием исследуемого препарата регистрировали в дневниках пациента, где отмечали применение сопутствующих препаратов и наличие побочных эффектов.
Во 2-ю группу (группа сравнения) включены 30 детей, которым проведен курс лечения, включающий местные антисептики (полоскания глотки раствором йокса в разведении 1:40) и противовирусные средства (кипферон по 1 свече – 500 000 МЕ 2 раза в день). При необходимости детям обеих групп назначали сосудосуживающие капли в нос, орошение полости носа солевыми растворами.
Обязательными условиями были одновременный набор больных для обеих групп и определенные сроки проведения исследования. Отбор детей проведен путем блочной рандомизации. Каждый случай заболевания учитывали в амбулаторной карте.
Клиническую оценку эффективности результатов лечения в динамике осуществляли на повторных визитах: визит 2 – на 3–4-й день, визит 3 – на 8–12-й день и визит 4 – 120–130-й день исследования.
Для оценки эффективности лечения использовали результаты осмотра, динамику субъективных симптомов (боль в горле, недомогание, потеря аппетита, головная боль, осиплость), необходимость смены терапии (например, назначения антибиотиков), оценку родителей. Субъективные симптомы классифицировали по 4 категориям: отсутствуют, слабовыраженные, умеренные и тяжелые.
В качестве объективного критерия исследовали динамику содержания провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (TNFα) и интерлейкинов 1β и 6 (IL1β и IL6) в слюне. Эти цитокины объективно отражают степень выраженности воспалительного процесса в глотке [13–15]. Забор слюны производили утром, натощак, до полоскания рта и чистки зубов, без стимуляции. Каждому больному было произведено по 2 анализа: на первом визите и на третьем визите (8–12-е сутки заболевания). Уровень цитокинов TNFα, IL1β и IL6 определяли с помощью наборов для иммуноферментного анализа фирмы ЗАО «Вектор Бест» (Россия) методом твердофазного иммуноферментного анализа количественного определения цитокинов в слюне.
Результаты исследования обрабатывали с использованием пакета стандартных программ для статистического анализа STATISTICA 12.0. При анализе полученных результатов было проверено распределение уровня TNFα, IL1β и IL6 на соответствие нормальному. При этом использовали закладку «Тест на нормальность» в модуле «Частотный анализ» в программе STATISTICA 12.0. Достоверность различий исходных величин зависимых выборок (т.е. внутри групп) оценивали с помощью непараметрического критерия Wilcoxon, достоверность различий средних величин независимых выборок (т.е. между двумя группами) оценивали с помощью непараметрического критерия Mann–Whitney. Различия признавали достоверными при значениях р<0,05.
Результаты
Во время визита 1 ведущим симптомом у больных обеих групп была боль в горле (100%), на втором месте по частоте были недомогание и потеря аппетита (28 больных 1-й группы и 27 – 2-й группы), головная боль отмечена у 26 больных (15 детей 1-й группы и 11 – 2-й группы), у 2 детей 1-й группы отмечалась осиплость.
Во время визита 2 отмечено уменьшение выраженности субъективных симптомов у больных обеих групп: уменьшение боли в горле отметили 8 больных 1-й группы и 9 больных 2-й группы, регресс выраженности недомогания и потери аппетита отмечен у 11 и 9 больных 1-й и 2-й групп соответственно, головная боль исчезла у 10 из 15 больных 1-й группы и у 6 из 11 больных 2-й группы, осиплость сохранялась у одного больного 1-й группы. Таким образом, выраженных различий в динамике симптомов на визите 2 отмечено не было.
Во время визита 3 клиническое выздоровление отмечено у 27 детей 1-й группы и у 20 детей 2-й группы. В обеих группах сохранялись слабовыраженные симптомы недомогания (у одного ребенка 1-й группы и 3 детей 2-й группы), потери аппетита (у 2 детей 1-й группы и 5 детей 2-й группы), умеренная боль в горле отмечена у 2 детей 2-й группы. Таким образом, клиническое выздоровление отмечено у 90% детей 1-й группы и у 66,6% детей 2-й группы.
Анализ динамики содержания провоспалительных цитокинов в слюне у детей с ОТФ выявил следующие закономерности. При проведении теста Шапиро–Уилка в исходных показателях всех групп и контроля подтверждена гипотеза об имеющихся отличиях распределения показателей TNFα, IL1β и IL6 от нормального с доверительной вероятностью p≤0,05, в связи с чем использованы методы непараметрической статистики. Результаты статистического анализа содержания исследуемых цитокинов приведены в таблице.
Исходные значения содержания в слюне цитокинов TNFα, IL1β и IL6 у больных 1-й и 2-й групп не имели статистически достоверных отличий.
При повторном исследовании цитокинов на 8–12-й день заболевания у больных 1-й группы отмечено достоверное уменьшение содержания TNFα (p<0,05 по критерию Wilcoxon) и IL6 (p<0,05 по критерию Wilcoxon) по сравнению с исходными данными. Отмечена выраженная тенденция к снижению содержания IL1β (исходное значение Ме 115,5 пг/мл, при повторном исследовании – 93,8 пг/мл, р=0,0528).
При повторном исследовании у больных 2-й группы имелось некоторое снижение показателей содержания в слюне TNFα, IL1β и IL6, но эти изменения оказались недостоверными (p>0,05) по сравнению с исходными.
При оценке различий между показателями содержания цитокинов в слюне у больных 1-й и 2-й групп на 8–12-й день заболевания отмечено, что у больных 1-й группы значения TNFα и IL6 оказались достоверно ниже, чем у больных 2-й группы (*p<0,05 по критерию Mann–Whitney).
Динамика содержания исследуемых провоспалительных цитокинов в слюне объективно свидетельствует о том, что регресс воспалительного процесса у детей 1-й группы, получавших Тонзилгон Н, оказался заметно быстрее, чем у детей группы сравнения.
Во время последнего визита 4 (через 4 месяца от начала исследования) был произведен анализ наличия рецидивов заболевания. За указанный период эпизоды острой респираторной инфекции (ОРИ) были зарегистрированы у 8 детей 2-й группы (у 6 детей – по одному эпизоду, у 2 – по 2 эпизода заболевания). В 1-й группе эпизод ОРИ наблюдался лишь у одного ребенка.
Обсуждение
Препараты растительного происхождения широко применяются для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.
Тонзилгон Н – препарат с хорошо изученным лечебным действием. Он успешно используется для лечения хронического тонзиллита [16–19].
Возможности использования Тонзилгона Н для лечения ОТФ изучены недостаточно, что и определило наш выбор данного лекарственного средства.
В качестве критерия объективной оценки эффективности проводимого лечения мы избрали определение содержания в слюне провоспалительных цитокинов, которые в последнее время все шире используются для оценки выраженности воспаления [13–15].
Установлено, что у больных, получавших Тонзилгон Н, регресс воспалительных изменений в глотке был быстрее, чем у группы сравнения, что доказано достоверным снижением провоспалительных острофазных цитокинов TNFα и IL6 при отчетливой тенденции к снижению содержания в слюне IL1β на 8–12-е сутки заболевания. В группе сравнения уровень этих цитокинов, исследуемых в те же сроки, достоверно не изменился. Таким образом, нами показано, что Тонзилгон Н при ОТФ на фоне ОРВИ ускоряет обратное развитие неспецифического воспаления, препятствуя развитию осложнений и облегчая процесс выздоровления, что подтверждает его эффективность в лечении и профилактике воспалительных заболеваний ротоглотки [20].
Наши результаты подтвердили эффективность фитотерапии и Тонзилгона Н, показанную в целом ряде исследований [16–24].
Противовоспалительное действие оказывают 5 из 7 экстрактов лекарственных трав, входящих в состав Тонзилгона Н – это цветки ромашки, трава хвоща, листья ореха, трава тысячелистника и трава одуванчика. Противовоспалительное действие может быть реализовано многими механизмами: так, активные компоненты ромашки, алтея и хвоща повышают фагоцитарную активность макрофагов и гранулоцитов, увеличивают скорость уничтожения фагоцитированных микробов за счет активации синтеза бактерицидных кислородных метаболитов, а полисахариды, эфирные масла и флавоноиды этих растений снижают проницаемость капилляров и уменьшают отек слизистой оболочки дыхательных путей. Также важен и антиоксидантный эффект Тонзилгона Н, выявленный при исследовании динамики продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов на фоне приема Тонзилгона Н [21].
Отдаленные результаты лечения Тонзилгоном Н, оцениваемые на визите 4, свидетельствуют о профилактическом действии препарата, поскольку заболеваемость ОРИ за период 4 месяца в исследуемой группе оказалась значительно ниже, чем в группе сравнения. Это объясняется присущим Тонзилгону Н иммуномодулирующим действием [22], оказываемым входящими в его состав корнем алтея, цветками ромашки и травой хвоща. Наши данные совпадают с результатами других исследований [23, 24] и позволяют рекомендовать использование Тонзилгона Н не только для лечения ОТФ, но и для профилактики ОРИ у детей.
Выводы
1. Применение Тонзилгона Н у детей с ОТФ способствовало достоверному ускорению клинического выздоровления и урежению эпизодов ОРИ, как минимум, в течение 4 месяцев.
2. На фоне лечения Тонзилгоном Н у детей с ОТФ наблюдалось достоверное снижение содержания острофазных провоспалительных цитокинов в слюне по сравнению с их уровнем в первый день заболевания.
3. Сравнительное исследование динамики содержания цитокинов в слюне подтверждает наличие противовоспалительного действия Тонзилгона Н.
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону, РФ.
Н.В. Бойко, Г.М. Летифов, А.С. Ким, И.В. Стагниева.
«Педиатрия», Том 97, 2018.
Литература
1. Поляков Д.П., Карнеева О.В., Рязанцев С.В., Гаращенко Т.И., Гуров А.В., Казанова А.В., Максимова Е.А. Острый тонзиллофарингит. Клинические рекомендации. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов. М., 2016. Доступно по: cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=17#/text Ссылка активна на 21.02.2017.
2. Свистушкин В.М., Мустафаев Д.М. Острые респираторные вирусные инфекции: принципы рациональной терапии. Русский медицинский журнал. 2014; 22 (26): 1897.
3. Мальцева Г.С., Бурова Л.А. О роли β-гемолитических стрептококков в этиологии хронического тонзиллита. Медицинский совет. 2014; 15: 48–51.
4. Летифов Г.М., Хорунжий Г.В., Беловолова Р.А., Карпова Р.В., Скнар А.А. К патогенезу пиелонефрита у детей. Педиатрия. 1997; 76 (3): 12.
5. Власова Т.М., Бойко Н.В. Рост числа постстрептококковых осложнений у больных хроническим тонзиллитом. Российская оториноларингология. 2015; S1: 45–47.
6. Белов Б.С., Кузьмина Н.Н., Медынцева Л.Г. Профилактика острой ревматической лихорадки: современные аспекты. Научно-практическая ревматология. 2017; 55 (4): 403–408.
7. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, Martin JM, Van Beneden C. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2012; 55 (10): 1279–1282.
8. Карнеева О.В., Дайхес Н.А., Поляков Д.П. Протоколы диагностики и лечения острых тонзиллофарингитов. Русский медицинский журнал. 2015; 6: 307–311.
9. Поляков Д.П., Карнеева О.В., Минасян В.С. Обновленные российские клинические рекомендации по диагностике и лечению острого тонзиллофарингита: обзор редакции 2016 г. Лечебное дело. 2017; 1: 35–42.
10. Полякова А.С., Таточенко В.К. Новое в лечении острых тонзиллитов у детей. Русский медицинский журнал. 2014; 18: 1339.
11. Fernández González N, Herrero-Morín JD, Solís Sánchez G, Pérez Méndez C, Molinos Norniella C, Pardo de la Vega R, Crespo Hernández M. Variability of antibiotic treatment in paediatric acute pharyngotonsillitis in Asturias, Spain. Arch. Argent. Pediatr. 2012; 110 (3): 207–213.
12. Little P, Stuart B, Hobbs FD, Butler CC, Hay AD, Delaney B, Campbell J, Broomfield S, Barratt P, Hood K, Everitt H, Mullee M, Williamson I, Mant D, Moore M. Antibiotic prescription strategies for acute sore throat: a prospective observational cohort study. Lancet Infect. Dis. 2014; 14 (3): 213–219.
13. Бойко Н.В., Бачурина А.С., Оксенюк О.С., Колмакова Т.С. Лечение послеоперационного воспаления после тонзиллэктомии у детей. Педиатрия. 2016; 95 (1): 93–96.
14. Стагниева И.В., Бойко Н.В., Гукасян Е.Л., Бачурина А.С. Цитокины в диагностике воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Российская ринология. 2017; 25 (4): 43–47.
15. Bohne S, Siggel R, Sachse S, Kiehntopf M, Bauer M, Straube E, Guntinas-Lichius O. Clinical significance and diagnostic usefulness of serologic markers for improvement of outcome of tonsillectomy in adults with chronic tonsillitis. Journal of Negative Results in BioMedicine. 2013; 12: 11–19.
16. Привалова Т.Е., Шадрин С.А., Васильева С.Р. Современные фитопрепараты в комплексном лечении дошкольников с патологией лимфоглоточного кольца. Вопросы современной педиатрии. 2009; 8 (5): 88–92.
17. Бойко Н.В., Калинкина М.И., Горшкова Г.И. Консервативное лечение хронического тонзиллита. Детская оториноларингология. 2012; 3: 22–24.
18. Дрынов Г.И., Иванюшкина О.К., Дьякова Ф.Н. Препарат Тонзилгон Н в лечении хронического тонзиллита у детей. Эффективная фармакотерапия. 2014; S59: 4–6.
19. Пискунов В.С., Никитин Н.А. Опыт применения препарата Тонзилгон Н в комплексном лечении хронического тонзиллита с промывание нёбных миндалин у взрослых. Consilium Medicum. 2018; 20 (3): 48–52.
20. Радциг Е.Ю., Ермилова Н.В., Богомильский М.Р., Царевская Е.А. Возможности препаратов природного происхождения в симптоматической терапии и профилактике воспалительных заболеваний глотки у детей. Вопросы современной педиатрии. 2011; 11 (5): 88–92.
21. Карпова Е.П., Фуйзуллаев Э.Ф. Эффективность консервативного лечения хронического тонзиллита у детей с использованием антиоксидантов. Эффективная фармакотерапия. 2012; 1: 10–14.
22. Коваленко Л.П., Шипаева Е.В., Кольченко И.И. Иммунокорригирующие свойства фитопрепарата Тонзилгон Н. Русский медицинский журнал. 2008; 16 (25): 1684–1687.
23. Привалова Т.Е., Шадрин С.А., Васильева С.Р. Лечебно-профилактическое применение современных фитопрепаратов при функциональной патологии лимфоглоточного кольца у дошкольников. Кубанский научный медицинский вестник. 2009; (4): 41–45.
24. Гаращенко М.В. Фитопрепараты в профилактике острых респираторных заболеваний у детей. Эффективная фармакотерапия. 2011; 30: 52–55.