Влияние лекарственного фитопрепарата на уровень гонадотропных гормонов и метаболитов эстрогенов у пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез в сочетании с масталгией

Цель исследования. Определить эффективность лекарственного гомеопатического фитопрепарата Мастодинон (Бионорика СЕ, Германия) в лечении доброкачественных заболеваний молочных желез в сочетании с масталгией у пациенток репродуктивного возраста и его влияние на уровень гонадотропных гормонов и метаболитов эстрогенов.

Материал и методы. Проспективное, открытое, моноцентровое исследование в малой группе (n=20) с оценкой результатов до и после курса терапии. Средний возраст пациенток составил 32,8±3, 1 лет. Точки оценки: уровень боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), плотность ткани молочных желез по данным УЗИ, уровень ФСГ, пролактина, эстрадиола крови и уровень 6 метаболитов эстрогенов в моче (4-ОНЕ1, 2-ОНЕ1, 2-ОНЕ2, I6α-0HE1, 2-ОМеЕ1 ,4-0МеЕ1), расчет коэффициентов 2-ОНЕ1+2-ОНЕ2/16α-ОНЕ1, и 2-ОНЕ1/2-ОШЕ1.

Результаты. Исходный уровень масталгии по шкале ВАШ варьировал от 40до95мм(52,76±15,38 мм), через месяц от начала терапии составил 27,42 ±11,78 мм (р—0,0001), через 90 дней терапии — 7,4±8,5 мм (р<0,0001), полное исчезновение масталгии в 40% случаев. После курса терапии улучшение структуры молочных желез отмечено в 80,0%, значимо чаще при мастопатии с преобладанием железистого компонента (80% и 30%; р—0,004). При исходном нормальном уровне эстрогенов в крови у всех пациенток, отмечен повышенный уровень ряда метаболитов эстрогенов в моче в 60% случаев, после курса терапии профиль «метаболиты эстрогенов» у всех пациенток пришел в норму, соотношение 2- ОНЕ1+2-ОНЕ2/16α-ОНЕ1 возросло в 2,4раза (2,4±1,03 и 5,76±6,9;р-0,02)

Заключение. Применение в течение 90 дней препарата Мастодинон у пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез в сочетании с масталгией приводит к снижению выраженности масталгии в 7,1 раз, улучшению структуры молочных желез, по данным УЗИ, в 80,0% случаев; повышению коэффициента2-ОНЕ1 +2-ОНЕ2/16α-ОНЕ1 в 2,4раза.

Одним из приоритетных направлений работы врача акушера-гинеколога амбулаторного звена является ранняя диагностика патологии молочных желез и патогенетически обоснованная терапия доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) |1|. Это связано, с одной стороны, с высокой распространенностью доброкачественной патологии молочных желез в популяции (30-60%) |2|, с другой — с тем, что рядом исследований было показано, что рак молочных желез, занимающий первое место в структуре женской онкологии 13|. в 5 раз чаше возникает на фоне ДЗМЖ |4). Своевременная диагностика и лечение доброкачественных заболеваний молочных желез сегодня рассматриваются как вторичная профилактика рака молочных желез (3, 5].

Одним из наиболее частых клинических симптомов доброкачественной патологии молочных желез является масталгия (мастодиния), которая резко ухудшает качество жизни современной женщины и снижает се трудоспособность |6|.

Масталгия и/или мастодиния в зависимости от цикличности их возникновения может быть нециклическая и циклическая, а также и экстрамаммарная |7|. В репродуктивном возрасте женщин чаще всего встречается циклическая масталгия, связанная со сбоем в работе нейро-эндокринной регуляции репродуктивной системы женщины |8|.

Вопросы терапии доброкачественных заболеваний молочных желез, в том числе и масталгии, относятся к разряду обсуждаемых. Оптимально, если выбранный препарат будет иметь соответствующие показания в инструкции (юридический аспект), обладать широким спектром патогенетического воздействия, низкой частотой побочных эффектов, и, в то же время, оставаться экономически необременительным для пациента. Чаше всего такими характеристиками обладают лекарственные препараты, изготовленные на основе растительного сырья.

Мастодинон — лекарственный препарат на растительной основе, представитель неклассической гомеопатии (содержит основное действующее вещество в низких разведениях). Основным компонентом препарата является Витеке священный (Vitex agnus-castus, прутняк обыкновенный). Также в состав входят стеблелист василистниковидный, цикламен европейский, чилибуха игнация, ирис разноцветный и лилия тигровая |9|. Многочисленными исследованиями зарубежных и российских ученых доказана дофаминергическая активность Мастодннона, благодаря которой препарат нормализует уровень пролактина, снижает напряжение в железистой ткани молочных желез и устраняет дисбаланс половых гормонов |10. 11|. Уже доказано прогестероноподобное действие препарата 1121 и наличие антиоксидантного эффекта |13|. а также подтверждена invitro способность Витекса священного взаимодействовать с опиоидными рецепторами [14|.

Цель исследования: определить эффективность лекарственного фитопрепарата Мастодинон (Бионорика СЕ, Германия) влечении доброкачественных заболевании молочных желез в сочетании с масталгией у пациенток репродуктивного возраста и его влияние на уровень гонадотропных гормонов и метаболитов эстрогенов.

Материал и методы исследования

Проведено клиническое, проспективное, моно- центровое, открытое, сравнительное исследование с оценкой данных до и после курса терапии.

В исследовании приняли участие 20 (100,0%) пациенток в возрасте от 20 до 36 лет (средний возраст 32.813.1 лет).

Критерии включения: репродуктивный возраст пациенток, наличие масталгии (матодинии) не менее чем три месяца до начала включения в исследование, продолжительностью 7 и более дней в месяц, с интенсивностью боли по ВАШ > 40 мм, наличие ультразвуковых маркеров доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ), механическая контрацепция в течение 6 месяцев до включения в исследование и весь период исследования.

Критерии исключения: узловые формы заболеваний молочных желез, гормональная контрацепция, беременность, измененный гормональный профиль пациенток.

Перед началом исследования всем пациенткам была разъяснена суть исследования, объем обследования, вариант терапии, возможные преимущества и риски, длительность исследования.

Исследование включало в себя 4 визита и 2 периода: Визит 1 - скрининговый и период скрининга (до 30 дней). Визит 2 - включение в исследование/ начало лечения и период терапии (3 менструальных цикла). Визит 3 - промежуточный контроль (через 1 месяц терапии) и Визит 4 - заключительный контроль (по окончанию терапии).

На этапе скрининга, все пациентки, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании, на базе университетской клиники, прошли обследование предусмотренное стандартом |1|, которое включало: сбор жалоб и анамнеза, осмотр и пальпацию молочных желез в положении пациентки стоя и лежа. Уровень боли в молочных железах оценивали сами пациентки с помощью 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Структура молочных желез оценена с помощью УЗИ (ультразвуковой аппарат SA— 8000ЕХ, Medison (Корея) с использованием стандартных ультразвуковых датчиков 7,0 МГц), проведенного в 1 фазу менструального цикла.

Дополнительно, в рамках проводимого исследования, до и после окончания терапии, определяли уровни некоторых гормонов: ФСГ, ТТГ, пролактина и эстрадиола в крови. Забор биоматериала проводился на 3-5 день спонтанного менструального цикла. Исследование проводили на иммунохемилюминеснентном автоматическом анализаторе Immulite 2000 (Siemens, США) с использованием реагентов этой же фирмы. Кроме исследования уровней гормонов до и после окончания терапии, проведена опенка уровней 6 метаболитов эстрогенов в моче (4-OHE1, 2-OHE1, 2-ОНЕ2, 16α-ОНЕ1, 2ОМеЕ1, 4-ОМеЕ1), рассчитаны коэффициенты 2-OHE1+2-ОИЕ2 /16α-OHE1, 2-ОНЕ1/2ОМеЕ1 (исследования проведены в клинико-диагностической лаборатории KDL, г. Новокузнецк). Согласно имеющимся научным данным профиль «метаболиты эстрогенов» может быть использован для оценки риска рака молочных желез у женщин и простаты у мужчин |15|.

После проведения скрининга всем пациенткам, включенным в исследование, был назначен препарат Мастодинон по 1 таблетке 2 раза вдень курсом 3 месяца |9|.

Через месяц после начала терапии проведена контрольная опенка наличия и интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Через 3 месяца терапии повторно проведен весь объем обследования, который был выполнен на этапе скрининга (оценка уровня боли по ВАШ, УЗИ молочных желез, уровень гормонов в крови и уровень метаболитов эстрогенов в моче).

Статистическая обработка материала проведена на персональном компьютере с использованием компьютерных программ Statistica 11.0 и Microsoft Excel 2010. Значения непрерывных величин представлены в виде М±m, где М - выборочное среднее и m - стандартная ошибка среднего. Значения качественных признаков представлены в виде наблюдаемых частот, процентов и границ доверительных интервалов для вероятности 95% (ДИ 95%). Учитывая маленькую выборку, использовали методы непараметрической статистики. Для оценки качественных показателей — критерий х² с поправкой Йейтса, сравнение непрерывных величин в группе (до и после лечения) использовали Т- критерий Уилкоксона (для связанных выборок). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующим р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При оценке анамнестических данных установлено, что, кроме масталгии, у каждой второй пациентки имели место другие факторы риска развития заболеваний молочных желез: отягощенная наследственность (20,0%) (рак МЖ у родственниц первой линии родства в возрасте до 60 лет), табакокурение в течение 7 лет (10,0%), отсутствие родов и лактации (35%), аборты перед первыми родами (25%). Нарушения в эндокринном статусе имели 4 пациентки (20,0%), в виде аутоиммунного тиреоидита в состоянии эутиреоза (15,0%) и наличия избыточной массы тела (5,0%).

Ультразвуковые маркеры ДЗМЖ имели место в 100% случаев, в 75% — патологические изменения локализовались в верхних наружных квадрантах молочных желез - зоны риска по развитию рака молочных желез |2|. У 9 пациенток (45,0%) были обнаружены множественные мелкие кисты молочных желез в размере от 1 мм до 5 мм, медиана - 3 мм. Мастопатия с преобладанием железистого компонента установлена в 80,0% случаев; смешанная фиброзно-кистозная мастопатия в 15,0% случаев, с преобладанием кистозного компонента в 5,0% случаев (согласно классификации Рожковой Н.И.|8|).

Для исключения патологии щитовидной железы, распространенной проблемой в Алтайском крае, на старте терапии кроме исследования уровня ФСГ, пролактина и эстрадиола, был оценен уровень ТТГ. У всех пациенток, включенных в исследование, гормональный профиль был в пределах нормативных значений (табл. 1). Средний уровень ТТГ составил 1,87±0,7 мМЕ/л. В то же время, у большинства пациенток (60%) на старте терапии зарегистрированы отклонения от референсных значений уровней метаболитов эстрогенов в моче. Более высокими были показатели 16α-ОНЕ1 И4-ОНЕ1 метаболитов, способствующих стимуляции развития опухолей и повреждения ДНК [16].

При первичной оценке уровня масталгии по шкале ВАШ разброс был от 40 до 95 мм (средний уровень 52,76± 15,38 мм). Галакторея, при нормальном уровне пролактина в фолликул и новую фазу менструального цикла, выявлена у 6 пациенток (30%).

Через месяц от начала терапии, проведена промежуточная оценка ее эффективности, с помощью переоценки выраженности масталгии по шкале ВАШ. У 17 (85%) пациенток боль уменьшилась, из них у 10 (50,0%) значительно. Средний уровень боли в группе составил 27,42± 11,78 мм, что в два раза ниже, чем при старте терапии (р=0,0001; Т=0,00; Z=3,72) (рисунок). Дополнительными положительными эффектами терапии, явились ликвидация дисменореи (20%) и повышение работоспособности (10%).

Через 3 месяца терапии все пациентки отметили улучшение общего состояния, полное исчезновение масталгии зафиксировано в 40% случаев, а у оставшихся она значительно уменьшилась (1-30 мм). По шкале ВАШ средний уровень боли в группе составил 7,4+8,5 мм (р<0,0001; Т=0,00; Z=4,01).

При пальпации молочных желез у всех пациенток отмечено, что молочные железы стали более мягкими, галакторея исчезла у 5 пациенток из 6 ее имевших первоначально (83,3%) (х²=4,33; р=0,03).

По данным УЗИ улучшение структуры молочных желез отмечено у 80,0%, чаше у пациенток имеющих мастопатию с преобладанием железистого компонента (80% и 30%; р=0,004). У пациенток, первоначально имеющих кисты в молочных железах, улучшение отмечено в 45,0% случаев, при этом у каждой четвертой пациентки диаметр кист уменьшился в 1,5 раза.

Уровни ФСГ и эстрадиола у всех пациенток были в пределах лабораторных норм, без значимого их изменения от уровня, зафиксированного на старте терапии (табл. 1). Интересными оказались данные по уровням метаболитов эстрогенов в моче. Изучавшиеся метаболиты после проведенного 90-дневного курса терапии препаратом Мастодинон не просто пришли в норму, но снизились от первоначальных показателей в десятки раз (табл. 2). Почему это произошло? Какие биохимические процессы в организме женщин были активированы фитопрепаратом? Для этого вспомним учебный курс биохимии. Известно, что гормоны обладают биологической активностью в малых дозах и очень важно, чтобы организм эффективно их элиминировал. Однако гормоны гидрофобны, и чтобы вывести их из организма требуется придать им гидрофильные свойства, что в организме реализуются пошагово группами ферментов (фазы обезвреживания). В фазе 1         эстрогены окисляются ферментативной системой цитохрома Р450. При расщеплении эстрадиола ферментами образуются 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1), 4-гидроксиэстрон (4-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрон (16-ОНЕ1) [17|. Однако для эффективного выведения гормонов из клетки этого мало, нужна фаза  2            — конъюгации, где с помощью трансферазы происходит присоединение к окисленному субстрату следующих соединений: глутатион, серная кислота, глицин, таурин, глюкуроновая кислота и метильные группы метионина и др., тогда метаболиты переходят в неактивное состояние, выводятся из организма человека - 3 фаза (выведения). Различные лекарственные препараты, гормоны и ксенобиотики, имеют предпочтительный «сайт» (место) обезвреживания и выведения: почки, печень, легкие, кожа. Соответственно метаболиты могут элиминироваться из организма человека разными путями: с желчью, с мочой, с потом и при выдохе. Органная локализация метаболизма того или иного вещества (гормона, ксенобиотика) определяется химической структурой этого вещества и активностью ферментов, фаз окисления, конъюгации и выведения.

Принимая во внимание то, что концентрация эстрадиола в сыворотке крови в процессе терапии значимо не изменилась, то вероятным объяснением резкого снижения концентрации всех изучаемых метаболитов эстрогенов в моче может быть то, что препарат Мастодинон неравномерно активирует синтез ферментов обезвреживания и повышает активность ферментов печени в большей степени, чем ферментов почек. Соответственно скорость метаболизма (активность ферментов) изучаемых гормонов в печени может быть выше, чем в почках и метаболиты могут активнее выводиться с желчью, а не с мочой.

Среднее соотношение так называемых «хороших», обладающих антиканцерогенным эффектом, метаболитов к «плохим» (2-OHE1+2-ОНЕ2/16α-ОНЕ1) выросло в пользу «хороших» в 2,4раза (р=0,02), что согласуется с данными других исследователей изучавших влияние лекарственного препарата Мастодинон на уровень метаболитов эстрогенов |18|. Столь значимое повышение соотношения концентраций «хороший/плохой» метаболитов и моче в сторону увеличения «хороших», можно объяснить различной аффинностью эстрогенов и их метаболитов к ферментам обезвреживания.

Заключение

Таким образом, применение лекарственного препарата Мастодинон (Бионорика СЕ, Германия) в течение 3-х месяцев (90 дней) у пациенток репродуктивного возраста, имеющих доброкачественные заболевания молочных желез в сочетании с мастал- гией, позволяет: снизить уровень масталгии в 7,1 раза, добиться полного ее исчезновения в 40,0% случаев; устранить галакторею в 83,3% случаев; улучшить структуру молочных желез, по данным УЗИ, в 80,0% случаев; снизить уровень метаболитов, стимулирующих опухолевый рост (4-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1), до нормативных значений, повысить коэффициент «2/16» в 2,4 раза без значимого изменения уровня гонадотропных гормонов и эстрадиола крови. То есть применение Мастодинона не просто улучшает качество жизни пациентки с ДДМЖ, но и является вторичной профилактикой возникновения онкологических заболеваний.

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул.

С.Д. Яворская, M.C. Сычева, Ю.В. Кореновский.

«Акушерство и гинекология», №1, 2019.

Литература/References

1.         Приказ Министерства здравоохранения РФ от I ноября 2012 г. N 572н -Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)". Ordcr of the Ministry of Health of the Russian Federation of November I. 2012 N 572n “On approval of the Procedure for rendering medical care in the profile" obstetrics and gynecology (except for the use of assisted reproductive technologies), (in Russian).

2.         Бсспаюв В.Г. Травина МЛ. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы). Опухоли женской репродуктивной системы. 2015:11(4): 58-70. (Bespalov V.G.. Travin M.L. Fibrocystic disease and risk ofbreast cancer (literature review). Tumors of the female reproductive system. 2015: II (4): 58-70. (in Russian).

3.         Рожком //.//.. Каприн А.Л.. ред. Профилактика - приоритет клинической маммологии. М.: СИМК; 2016.188с. |N.I. Rozhkova. A. Kaprin. cd. Prevention is the priority of clinical mammology. M .: SIMK: 2016.188р. (in Russian).

4.         Хасанов А,А. Современные принципы лечения заболеваний маточных желеJ у гинекологических больных. Практическая медицина. 2013: 7: 231-4. |Khasanov Л.Д. Modem principles of treatment of diseases of the mammary glands in gynecological patients. Practical medicine. 2013: (7): 231-4. (in Russian).

5.         Евсеева E.8. Оптимизации системы комплексного клинико- радиологичсского скрининга заболеваний молочной железы. М.; 2015. 16с. lEvsecva E.V. Optimization of the system of complex clinical and radiologi¬cal screening of Ьгеам diseases. М.; 2015. I6p. (in Russian))

6.         Чечулина O R Заболевании молочных желез, как фактор нарушения репродуктивной функции женщин. Практическая медицина. 2012:9: 223- 6. |Chcchulina O.V. Diseases of the mammary glands, as a factor in violation of the reproductive function of women Practical mcdicinc 2012: (4): 223-6. (in Russian).

7.         Доброкачественные дисплазии молочных желе г Клинические рекомендации (протокол лечения) М . 20IS 50с |Benign breast dysplasia. Clinical recommendations (treatment protocol) M . 2HIX slip tin Russian).