Аэртал - возвращение в клиническую практику врачей Беларуси

Статья посвящена анализу литературных данных, описывающих результаты экспериментальных и клинических исследований эффективности и безопасности ацеклофенака (Аэртала), представителя неселективных НПВС. Представлены данные по применению ацеклофенака у пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом, спондилоартритом и при остром и хроническом болевых синдромах.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) заняли большую нишу среди используемых в клинической практике препаратов. Уникальность их свойств (обезболивающее, жаропонижающее, противовоспалительное, иммуномодулирующее) определяет использование препаратов данной группы врачами различных специальностей.

НПВС – лекарственные средства первого ряда в купировании болевых синдромов различной природы. НПВС активно назначаются для купирования симптомов воспаления в ревматологии, неврологии, гинекологии. При использовании НПВС наряду с оценкой эффективности всегда стоит проблема безопасности применения, риска развития побочных эффектов.

Механизм действия НПВС связан с подавлением активности изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В зависимости от избирательности подавления этих изоферментов НПВС разделили на препараты, которые блокируют оба изофермента – неселективные ингибиторы, и блокирующие преимущественно ЦОГ-1 или ЦОГ-2 – селективные ингибиторы. Риск развития наиболее опасных побочных эффектов НПВС – гастропатии и сердечнососудистых осложнений зависит от селективности препаратов. Подавление активности ЦОГ-1 приводит к нарушению синтеза физиологически значимых простагландинов и развитию повреждения органов, функции которых ими регулируются – желудочно-кишечного тракта, печени, почек. В клинической практике часто используются неселективные ингибиторы ЦОГ. Поэтому появление новых или возвращение на фармацевтический рынок страны ранее присутствовавших препаратов, относящихся к НПВС, всегда требует анализа литературных данных об их эффективности и безопасности в различных клинических ситуациях.

Ацеклофенак Аэртал известен белорусским врачам более 10 лет. Однако длительное время препарат был недоступен для клинической практики. Возвращение оригинального ацеклофенака под торговым названием Аэртал, ОАО «Гедеон Рихтер», и возможность его широкого применения делает актуальным обзор литературы, позволяющий представить данные о клинической эффективности и безопасности препарата.

Ацеклофенак Аэртал (2-((2,6-дихлорфенил) амино)-фенил) ацетоксиацетиловой кислоты) имеет структурное сходство с хорошо известным и широко применяемым препаратом диклофенаком. Химическая структура препаратов представлена на рис. 1, 2.

Ацеклофенак Аэртал обладает высокой биодоступностью, быстро и полностью всасывается после перорального приема, что позволяет достигнуть пиковой концентрации в плазме через 1–3 часа.

В человеческом организме он практически полностью метаболизируется в печени, с образованием биологически активного 4-гидроксиацеклофенака (основной метаболит), диклофенака и 4-гидрокси-диклофенака (около 5% от введенной дозы).

Период полувыведения ацеклофенака составляет 4 часа, 70–80% экскретируется с мочой, около 20% – с калом [1, 2].

Ингибирование ЦОГ-1, ЦОГ-2 и синтеза простагландинов – ключевой механизм терапевтической эффективности НПВС и развития побочных эффектов. По данным Saraf S., соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ-2/ЦОГ-1 у ацеклофенака составляет 0,26, – это меньше, чем у эталонного селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба, – 0,7, но больше, чем у рофекоксиба, – 0,12 [3].

В исследовании, проведенном на эндотелиальных клетках бычьей аорты, было установлено, что для ингибирования ЦОГ-2 и ЦОГ-1 необходимы гораздо меньшие концентрации ацеклофенака, чем с индометацином [4]. Ацеклофенак избирательно ингибирует активность ЦОГ- 2 в неизмененных хондроцитах и хондроцитах при остеоартрозе (ОА) [5], а также образование ПГ Е2 в синовиальной жидкости пациентов с острым процессом в коленных суставах при ревматоидном артрите (РА). В исследовании использованы суточные дозы ацеклофенака – 75 мг и диклофенака – 50 мг. Ацеклофенак существенно подавлял образование ПГ Е2 (р<0,05), диклофенак не влиял на этот процесс (р>0,05) [6].

Противовоспалительные эффекты ацеклофенака связаны не только с ингибированием образования ПГ Е2, но и ИЛ-1β и ФНО-α, синтезируемых синовиоцитами [7–9].

Под влиянием ИЛ-1β и ФНО-α в хрящевой и костной тканях увеличивается синтез оксида азота, усиливающего катаболические процессы в хрящевой ткани при ОА и оказывающего провоспалительные эффекты в кости. Было установлено, что ацеклофенак, в отличие от пироксикама, в концентрациях 5 μg /мл и 10 μg/мл на 40 и 70% соответственно подавляет интерлейкин-стимулированный синтез оксида азота человеческими хондроцитами [10].

Имеются литературные данные о том, что НПВС могут нарушать метаболизм хрящевой ткани, ослабляя процессы синтеза и усиливая процессы деградации суставного хряща. Ацеклофенак Аэртал в дозах 0,4–10 μg/мл значительно увеличивает синтез гликозаминогликанов (ГАГ) в хрящевой ткани пациентов с ОА и снижает ингибиторный эффект ИЛ-1. Для сравнения: диклофенак в сходных концентрациях не влияет на этот процесс, а напроксен в дозах 5–100 μg/мл значительно ингибирует синтез ГАГ в хрящевой ткани больных ОА [11]. Усиление синтеза ГАГ, блокируемого ИЛ-1, зависит от присутствия ростового фактора IGF-1 [12].

В исследованиях in vitro было показано, что ацеклофенак и мелоксикам, в отличие от диклофенака, дозозависимо увеличивают синтез протеогликанов и гиалуронана в хрящевых клетках пациентов с ОА [13].

Терапевтический эффект ацеклофенака Аэртал при РА и ОА может быть также связан со снижением базальной или ИЛ-1β стимулированной продукции про-MMP-1 и про-ММР-3. Подобное действие характерно для основного метаболита ацеклофенака – 4-ОН-aceclofenac [14].

Суммируя представленные в литературе данные, можно отметить следующие фармакологические эффекты ацеклофенака: подавление экспрессии ЦОГ-2, угнетение синтеза простагландинов, ингибирование активности ИЛ-1,6, ФНО-α, подавление продукции оксида азота, стимуляция синтеза протеогликанов и гиалуроновой кислоты, ослабление ИЛ-1 опосредованного торможения синтеза ГАГ, ослабление экспрессии ММР-1 и ММР-3 [43].

Эффективность ацеклофенака Аэртал, как и любого другого препарата, в первую очередь была доказана на экспериментальных моделях острого и хронического воспаления и клеточных культурах. Авторами ряда работ были получены данные о сходной противовоспалительной активности ацеклофенака и диклофенака [15, 16].

Изучение безопасности применения препарата на экспериментальных животных показало, что число язв при введении в организм животных ацеклофенака было в 3,7–4,2 раза меньше, чем при использовании напроксена и диклофенака.

Также показано, что проявления желудочно-кишечных кровотечений у крыс после однодневного лечения ацеклофенаком были значительно реже, чем при приеме диклофенака, однако после 4-дневного приема эти различия исчезали [17].

Клиническая эффективность ацеклофенака была доказана в ряде исследований у пациентов с ревматическими болезнями и болями различной природы.

Проведенные исследования можно разделить на три группы: открытые исследования, плацебо-контролируемые исследования, сравнительные исследования ацеклофенака с другими НПВС.

Открытое исследование выполнено у пациентов с ОА (86 человек) и РА (26 человек). Лечение ацеклофенаком в течение одного месяца приводило к статистически значимому снижению боли, ее усиление наблюдалось только через 12 месяцев наблюдения [18].

Эффективность ацеклофенака Аэртал у пациентов с ОА оценивалась в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

В первом из них, двойном слепом многоцентровом, в параллельных группах исследования 146 рандомизированных пациентов (средний возраст 61 год) получали ацеклофенак 100 мг в день или плацебо в течение 4 недель. Выраженность болевого синдрома при движении, в покое, ночью оценивали пациенты и врачи.

К окончанию исследования интенсивность боли снизилась у 79% пациентов, получавших ацеклофенак, и у 52% – в группе плацебо (р=0,005) [19].

В другом двойном слепом исследовании 60 пациентов в возрасте 48–64 года были рандомизированы в две группы, получавшие ацекофенак 100 мг дважды в день или плацебо в течение 28 дней. При включении в исследование пациенты имели выраженный болевой синдром. После лечения только один пациент из группы, получавшей ацеклофенак Аэртал, испытывал сильную боль: в группе плацебо – 14 человек (p<0,001). Достоверные различия уровней боли получены и в промежуточные периоды исследования – на 7, 14, 21 и 28-й дни. Исследователи оценили эффект как хороший у 23 из 29 пациентов, леченных ацеклофенаком: в группе плацебо – у 1 из 29 [20].

Оценка эффективности и безопасности ацеклофенака Аэртал в сравнении с другими НПВС представлена во многих работах. Сравнительная характеристика эффективности ацеклофенака и диклофенака у пациентов с ОА оценивалась в 6 исследованиях. В одном из них 20 пациентов получали ацеклофенак 75 мг и 19 – диклофенак 50 мг дважды в день.

Оценивалась боль в покое, при движении и при пальпации. Через 6 дней лечения уровень боли относительно исходного уровня снизился в обеих группах (p<0,01).

Улучшение функции суставов отмечено у 71,4% пациентов в группе ацеклофенака и у 52,9% – в группе диклофенака. По мнению врачей, эффективность была значительно выше в группе ацеклофенака: оценивалась как очень хорошая у 70% пациентов, получавших ацеклофенак Аэртал, и только у 36,8% больных, получавших диклофенак [21]. Исследование Diaz C. Et al. подтвердило высокую эффетивность ацеклофенака у пациентов с ОА при 4-недельном лечении, а также показало, что продолжительность эффекта разовой дозы ацекофенака составляет 6–12 часов, а дикофенака – 4–6 часов [22].

Длительный (трехмесячный) прием сравниваемых препаратов (116 пациентов в группе ацеклофенака и 113 в группе диклофенака) показал возможность достижения значительного снижения спонтанной боли, тяжести заболевания и боли при физических нагрузках на протяжении всего периода лечения. Авторами исследования не было выявлено принципиальных различий в эффективности сравниваемых препаратов [23].

Наиболее крупное исследование сравнительной эффективности ацеклофенака и диклофенака проведено Diaz C. et al. [24]. Исследование проводилось в течение 6 месяцев у 335 пациентов с ОА. После 15 дней лечения индекс тяжести ОА и выраженность болевого синдрома значимо уменьшились в обеих группах (p<0,001). К концу лечения ацеклофенак и диклофенак значительно улучшали функцию коленного сустава.

В исследовании Ward D.E et al. [25] также показана сравнимая эффективность обоих препаратов, однако указано, что в группе, получавшей ацеклофенак, парацетамол использовался гораздо реже, чем в группе диклофенака (в среднем 14 таблеток в неделю, в группе диклофенака – 22 таблетки; p<0,05).

Для сравнения эффективности ацеклофенака и напроксена проведено мультицентровое двойное слепое исследование у 374 пациентов с ОА. Суточная доза ацеклофенака составляла 200 мг, напроксена – 1000 мг. Значимых различий в эффективности обоих препаратов, оцененной по снижению боли в покое, при движении и пальпации, скованности в суставах не установлено [26].

В двойном слепом рандомизированном трехмесячном исследовании сравнивалась эффективность ацеклофенака (суточная доза 200 мг) и пироксикама (суточная доза 20 мг) у пациентов с ОА.

Уровень боли по ВАШ снижался в обеих группах после 15 дней лечения и далее на протяжении всего исследования (p<0,01).

На фоне терапии у пациентов обеих групп также снижался индекс тяжести ОА, увеличивался объем движений в коленном суставе от 1-го к 3-му месяцу лечения (p<0,01). Значимой разницы в эффективности препаратов не выявлено [27].

Представленные работы позволяют сделать вывод об эффективности ацеклофенака у пациентов с ОА. Применение препарата у данной категории пациентов позволяет снизить уровень боли в покое, при нагрузке и при пальпации, уменьшить индекс активности ОА и увеличить объем движений.

Серия двойных слепых многоцентровых исследований по применению ацеклофенака у пациентов с РА показала, что через месяц от начала терапии ацеклофенак более эффективно, чем плацебо, купирует болевой синдром, уменьшает синдром утренней скованности и ограничения движений [28]. Доказана более высокая эффективность ацеклофенака в сравнении с кетопрофеном [29, 30], сходная эффективность с диклофенаком [31], теноксикамом [32], индометацином [33] с лучшим профилем желудочно-кишечной безопасности [30, 34].

Применение ацеклофенака у пациентов с анкилозирующим спондилитом показало его эффективность в 4 рандомизированных исследованиях, где сравнивалась эффективность препарата с такими широко применяемыми НПВС, как индометацин [35], теноксикам [36], напроксен [37]. Доказана сходная эффективность с препаратами сравнения по снижению уровня боли и лучший профиль безопасности.

Исследование эффективности ацеклофенака при различных видах острой боли (дентальной), боли в нижней части спины показало его лучшую эффективность по сравнению с плацебо, парацетамолом и диклофенаком [38, 39].

Как видно из представленных литературных данных, эффективность ацеклофенака доказана при различных заболеваниях суставов и болевых синдромах.

При выборе препаратов с аналогичной эффективностью преимущества имеют лекарства с лучшей переносимостью.

Исследования ацеклофенака в различных клинических ситуациях позволяют констатировать, что препарат имеет более высокую безопасность, чем пироксикам, диклофенак, напроксен, кетопрофен, теноксикам и индометацин, в плане развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, высокую печеночную безопасность [40–42].

Метаанализ по безопасности ацеклофенака включал 13 исследований у пациентов с ОА, РА, АС. Основные результаты можно представить в виде трех позиций: лучший комплайнс (соблюдение рекомендаций), чем при применении классических НПВС; лучшая переносимость, чем классических НПВС; лучшая желудочно-кишечная безопасность и переносимость, чем у диклофенака [43, 44].

Завершая обзор литературных данных по применению оригинального ацеклофенака (Аэртала), можно сделать вывод, что к нам вернулся препарат с высокой эффективностью и безопасностью для лечения пациентов с суставной патологией и болевыми синдромами различной природы.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск.

Витебский Государственный ордена Дружбы народов медицинский университет

Т.Д. Тябут, А.Е. Буглова, Г.Д. Тябут.

«Медицинские новости», №12, 2011.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Brodie R.R., Chasseaud L.F., Irons S.R. Pharmacokinetics and bioavailability of the antiinflammatory agent aceclofenac after single oral doses of human subject: A dose proportionality study. Data of file. Amiral Prodesfarma SA.

2. Creamer J. // Br. J. Clin. Res. – 1992. – Vol.3. – P.99–107.

3. Saraf S. Aceclofenac: A Potent Non-Steroidal Anti-Inflammatory drugs: www.pharmainfo.net/.../ aceclofenac-potent

4. Dannhardt G., Ulbrich H. // Inflamm. Res. –2001. – Vol.50(5). – P.262–269.

5. Blanco F.J., Maneiro E., de Toro F.J. et al. // Lab. Invest. Rheumatol. – 2000. – P. THO17.

6. Cecchettin M., Cerea P., Torri G. // Clin. Trials J. 1988. – Vol.25. – P.144–151.

7. Martel-Pelletier J., Cloutier J.M., Pelletier J.P. // Clin. Drag. Invest 1997. – Vol.14. – P.226–232.

8. Henrotin Y., de Leval X., Mathy-Hartet M.et al. // Inflam. Res. – 2001. – Vol.50 (8). – P.391–399.

9. Sanchez C., Mateus M., Defresne M. et al. // J. Rheumatol. – 2002. – Vol.29(4). – P.772–782.

10. Maniero E., Lopes-Armada M.J., Fernandes-Sueiro J.L. et al. // J. Rheumatol. – 2001. – Vol.28(12). – P.2692–2699.

11. Dingle J.T. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1996. – Vol.16. – P.47–52.

12. Dingl J.T., Parker M. // Rev. Bras. Rheumatol. – 1997. – Vol.37. – P.37–46.

13. Blot L., Marcelis A., Devogelaer J.P., Manicourt D.H. // Br. J. Pharmacol. – 2000. – Vol.13(17). – P.1413–1421.

14. Yamazaki R., Kawai S., Mizushima Y. et.al. // Inflamm. – Res. 2000. – Vol.49. – P.133–138.

15. Grau M., Guasch J., Montero J.L. еt al. // Arzneimittelforschung. – 1991. – Vol.41. – P.1265– 1276.

16. Grau M., Montero J.L., Guasch J. et al. // Agents Action. – 1991. – Vol.32, suppl. – P.125–129.

17. Rimbau V., Fernandez M.F. Guirao I. et al. // Farmaco Ed. Prat. – 1988. – Vol.43. – P.19–26.

18. Accardo S., Seriolo B., Tirri G. et al. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1996. – Vol.16. – P.29–35.

19. Birrell D.H., Roma J., Bowdler J.M. // Br. J. Clin. Res. – 1995. – Vol.6. – P.45–55.

20. Torrejón V.A. // Acta Ther. – 1998. – Vol.14. – P.275–280.

21. Torri G. // Curr Ther Res. – 1987. – Vol.42. – P.453–457.

22. Diaz C., Rodriguez de la Serna A., Geli C. et.al. // Curr. Ther. Res. – 1988. – Vol.44. – P.252–256.

23. Gonarthrosis Study Group. Еfficacy and tolerability aceclofenac in the treatment of gonarthrosis // Rev. Esp. Rheumatol. – 1992. – Vol.19. – P.142–146.

24. Diaz C., Rodriguez de la Serna A., Geli C. et.al. // Eur. J. Rheumatol. Inflamm. – 1996. – Vol.16. – P.17–22.

25. Ward D.E., Veys E.M., Bowdler J.M. et.al. // Clin. Rheum. – 1995. – Vol.14. – P.656–662.

26. Kornasoff D., Maisenbacher J., Bowdler J.M. et.al. // Rheum. Int. – 1996. – Vol.15. – P.225–230.

27. Torri G., Vignati C., Agrifoglio E. et al. // Curr. Ther. Res. – 1994. – Vol.55. – P.576–583.

28. Ballesteros R., Ansoleaga J.J., Tapounet R. // Clin. Trials. J. – 1990. – Vol.27. – P.12–19.

29. Martn-Mola E., Gijon-Banos J., Ansoleaga J.J. // Rheumatol Int. – 1995. – Vol.15(3). – P.111–116.

30. Obach J., Asensi E., Benito P. et al. // Rev. Esp. Rheumatol. – 1992. – Vol.19. – P.263–268.

31. Pasero G., Marcolongo R., Serni U. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 1995. – Vol.13(6). – P.305–315.

32. Peres-Ruiz F., Alonso-Ruiz A., Ansoleaga J.J. // Clin. Rheumatol. – 1996. – Vol.15(5). – P.473–477.

33. Kornasoff D., Maisenbacher J., Bowdler J., Raber A. // Rheumatol. – Int. 1996. – Vol.15(6). – P.225–230.

34. Martin-Mola E., Gijon-Banos J., Ansoleaga J.J. // Rev. Esp. Rheum. – 1992. – Vol.19. – P.263–268.

35. Veys E. A double-blind parallel group evaluation of the safety and efficacy of aceclofenac 100 mg twice daily compared with indometacin 50 mg twice daily in patients with ankylosing spondylitys. Data of file, Almirall Prodespharma SA.

36. Villa-Alcazar L.F., de Buergo M., Rico Lensa H., Montull Fruitos E. // J. Rheumatol. – 1996. – Vol.23(7). – P.1194–9.

37. Pasero J., Ruji G., Marcolongo R. et al. // Curr. Ther. Res. – 1994. – Vol.55. – P.833–842.

38. Bubani G. // Clin. Trial. J. – 1988. – Vol.25. – P.244– 253.

39. Shattenkirchner M., Milachowski K.A. // Clin.  Rheumatol. – 2003. – Vol.22(2). –P.127–135.

40. Huskisson E., Irani M., Murray F. // Europ. J. Rheumatol. Inflam. – 2000– Vol.7(1). – P.1–7.

41. Yanagawa A., Endo Т., Kusaraki K. et al. // Jap. J. Rheumatol. – 1998. – Vol.8. –P.245–259.

42. Marsicano L.J., Ocampo M.E. // Rev. Soc. Venezolana Gastroenterol. – 1994. – Vol.48. – P.250–255.

43. Peris F., Martinez E., Badia X., Brossa M. // Pharmacoeconomics. – 2001. – Vol.19(7). – P.779–790.

44. Aceclofenac monograph, 2003; Almiral Prodesfarma S.A. General Mitre 151, 08022 Barselona, Spain. 122 p.