- «Medical Express» ихтисослашган тиббий илмий-амалий, ижтимоий-реклама йўналишидаги журнали ва Ассоциацияси
Приведены данные о переносимости монтелукаста (Синглон®) детьми 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой в течение трех месяцев терапии. Установлено, что препарат Синглон® у пациентов в возрасте 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой по лабораторным и клиническим показателям характеризуется высокой безопасностью применения и хорошей переносимостью. Полученные результаты могут служить основанием для продолжения клинического применения лекарственного средства Синглон® жевательные таблетки 5 мг у детей 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой.
Программа лечения пациента с бронхиальной астмой в рамках ICONPA сформирована следующим образом [1]:
1. Образование ребенка и его семьи.
2. Контроль триггеров.
3. Мониторинг астмы.
4. Фармакотерапия.
5. Иммунотерапия.
Краеугольным камнем программы ведения пациентов с бронхиальной астмой является базисная противовоспалительная терапия. Наиболее эффективные контролирующие препараты – ингаляционные кортикостероиды и антилейкотриеновые средства. Среди лейкотриеновых модификаторов монтелукаст доступен во всем мире. Антилейкотриеновые препараты эффективны в улучшении симптомов и функции легких и предотвращении обострений во всех возрастах. Антилейкотриеновые средства рекомендуются как препараты второго выбора после низких доз ингаляционных кортикостероидов или как «альтернативное лечение первой линии> для начального этапа длительного лечения. В контексте последующих этапов лечения они также эффективны как дополнительные лекарственные препараты к ингаляционным кортикостероидам.
Антилейкотриеновые препараты могут иметь практическое значение также в тех случаях, когда у пациента с астмой одновременно имеет место аллергический ринит [2-5].
В Республике Беларусь зарегистрирован препарат монтелукаста Синглон® (Гедеон Рихтер, Венгрия). Препарат выпускается в жевательных таблетках по 4 и 5 мг, таблетках по 10 мг, 14 и 28 таблеток в упаковке. Назначается 1 раз в сутки. Суточная доза зависит от возраста пациента: по 4 мг в 2-5 лет, 5 мг в 6-14 лет, 10 мг старше 15—лет.
Обобщение клинического опыта по переносимости и безопасности антилейкотриеновых препаратов в реальной клинической практике педиатра будет способствовать совершенствованию оказания помощи детям с бронхиальной астмой.
Цель настоящего исследования - определить переносимость препарата Синглон8 детьми 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой, не соответствующей контролируемой, в течение 3 месяцев терапии.
Выполнено простое открытое несравнительное проспективное исследование переносимости трехмесячного курса терапии препаратом Синглон® детьми 6-14 лет жизни с легкой персистирующей астмой, не соответствующей контролируемой.
Исследование реализовано по протоколу, утвержденному Министерством здравоохранения Республики Беларусь, в соответствии с требованиями качественной клинической практики (GCP) в 13-й городской детской клинической поликлинике города Минска на 30 пациентах обоего пола в возрасте от 6 до 14 лет с легкой персистирующей астмой.
Критерии включения пациента в исследование:
1) подписанное информированное согласие законного представителя на участие в испытании, 2) дети обоего пола 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой, не соответствующей критериям контролируемой, которые в течение 3 месяцев до исследования не получали базисной терапии астмы.
Критерии невключения пациента в исследование: 1) сопутствующая хроническая патология других органов и систем, исключая аллергические заболевания, 2) реакции гиперчувствительности или непереносимости компонентов препарата Синглон® в анамнезе, 3) наличие симптомов острой респираторной инфекции.
Критерии исключения пациента из исследования: 1) добровольное прекращение приёма исследуемого препарата самим пациентом, который свободно может отказаться от дальнейшего участия в испытании без каких-либо последствий для будущего лечения, 2) пациент полностью завершил клиническое испытание согласно протоколу, 3) наличие какой-либо побочной реакции, которое, по мнению исследователя, является основанием для исключения пациента из клинического испытания, 4) отсутствие контроля заболевания в течение 30 дней от начала приема Синглона®, 5) серьёзное отклонение от протокола, 6) отзыв информированного согласия.
Для включения в клиническое испытание был проведен скрининг 30 человек, из которых в соответствии с критериями включения/исключения в клиническое испытание включены все 30 пациентов с легкой персистирующей бронхиальной астмой, не соответствующей контролируемой.
Степень контроля заболевания определяли по общепринятым критериям [5]. В исследование включено 16 лиц мужского пола в возрасте от 6 до 13,8 лет и 14 - женского в возрасте от 6,2 до 11,8 лет.
У всех 30 испытуемых установлен диагноз бронхиальной астмы с легким персистирующим течением, которая была частично контролируемой с ДН0 . У16 (53%) испытуемых сопутствующей аллергической патологией был аллергический ринит.
У 4 (13%) имели место сопутствующий атопический дерматит и аллергический ринит, у 1 (3%) - атопический дерматит.
У всех пациентов астма была аллерген-индуцированной, что было доказано положительными кожными пробами по немедленному типу с внутри- и внежилищными аллергенами и определением уровня IgE в венозной крови. Кожные скарификационные пробы с диагностическими внутри- и внежилищными аллергенами выполнены у 26 пациентов.
У большинства из них они оказались положительными (20 обследованных). Чаще выявлялась сенсибилизация к внутрижилищным аллергенам (17 детей), у 1 пациента имела место сенсибилизация к внежилищным, у 2 - одновременно к аллергенам обеих групп. У15 пациентов выполнен анализ уровня IgE в венозной крови, у 9 из них он был повышен.
Возраст начала заболевания колебался от 1,3 до 10,5 лет (Me - 4,4 года, LQ-.UQ - 3,3:6,0), длительность заболевания - от 0,8 до 10,7 лет (Me - 3 года, LQ:UQ - 3,9:5,0).
Безопасность Синглона® оценивалась посредством оценки частоты развития и тяжести развившихся побочных реакций, числа пациентов, прекративших терапию по причинам, связанным с безопасностью лечения Синглоном® за 3 месяца терапии, а также выявления аномальных результатов клинических лабораторных анализов во время проведения терапии.
Лабораторный контроль за нежелательными явлениями включал показатели общего и биохимического анализов крови (АЛТ, ACT, ЩФ, креатинин, билирубин (общий/прямой/непрямой)).
Общий анализ крови выполняли в лаборатории 13-й городской детской клинической поликлиники г. Минска, биохимический - на базе Больницы скорой медицинской помощи г. Минска.
Соответствующие данные заносили в специально разработанную карту, которую заполняли на каждого пациента. Стадии исследования представлены в табл. 1. Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью программы R (©R Project, 2013) в среде R Studio. Переменные оценены на соответствие нормальному распределению (тест Шапиро -Уилка). Полученные данные представлены в виде Me (LQH-UQ), где Me - медиана, LQ - первый квартиль, UQ - третий квартиль. Поскольку в большинстве случаев данные отличались от нормально распределенных, использовались методы непараметрической статистики (тест Манна - Уитни, Уилкоксона, Краскела - Уоллеса, тест Фишера для частот/пропорций). Различия считались достоверными при вероятности р<0,05 и мощности метода не менее 80%. В статистический анализ включены данные пациентов, полностью выполнивших программу исследования.
Показатели общего анализа крови у испытуемых до начала терапии Синглоном ® приведены в табл. 2. Необходимо отметить, что у 15 (50%) испытуемых исходно наблюдалась эозинофилия (>6%).
Анализ динамики показателей клеточного состава крови выявил достоверное снижение уровня лейкоцитов после 3 месяцев терапии Синглоном®, что косвенно может свидетельствовать об уменьшении активности воспаления в бронхах на фоне терапии (рис. 1). Также выявлено снижение уровня эозинофилов в периферической крови, что может говорить об уменьшении интенсивности иммуновоспалительных реакций (рис. 2). Каких-либо патологических изменений параметров клеточного состава крови, имеющих клиническое значение, в ходе терапии Синглоном® не обнаружено (см. табл. 2).
Таким образом, на фоне монотерапии Синглоном® в режиме приема 5 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев у детей 6-14 лет с легкой персистирующей частично контролируемой к концу курса лечения бронхиальной астмой наблюдается достоверное снижение медианы уровня лейкоцитов в периферической крови, не выходящее за пределы нормальных значений, что косвенно может свидетельствовать о снижении активности воспаления в бронхах. 06 этом также может косвенно свидетельствовать снижение медианы относительного числа эозинофилов в анализе периферической крови к концу трехмесячного курса терапии Синглоном®.
Показатели биохимического анализа крови у испытуемых представлены в табл. 3. У 2 пациентов исходно наблюдалось незначительное превышение активности ACT. У одного – незначительное превышение активности щелочной фосфатазы. Данные лабораторные находки не нашли клинического подтверждения и не считались клинически значимыми.
За время лечения Синглоном® у пациентов не было отмечено клинически значимых изменений мониторируемых биохимических параметров крови. Не зарегистрировано лабораторных аномалий, требующих отмены Синглона®. Вместе с тем, у ряда испытуемых были обнаружены показатели, незначительно выходящие за рамки диапазонов нормальных значений.
Так, у 4 пациентов выявлено увеличение уровня ACT не имеющее клинического значения. У 2 из этих пациентов обнаружено также увеличение активности АЛТ в контрольном анализе. У 2 пациентов активность ACT была исходно (до начала терапии) незначительно повышена, но к концу лечения Синглоном® показатели нормализовались. Ни у одного из пациентов не отмечено 3-кратного повышения активности данных печеночных ферментов, что имело бы клиническое значение и могло бы рассматриваться как «трансаминит». Наиболее заметное повышение (в 1,7 раза от нормы) отмечено только у одного пациента.
Превышение на 3% верхней границы нормы уровня общего билирубина (до 18,5 мкмоль/л при исходном 14,16 мкмоль/л) замечено после курса терапии только у одного пациента. Однако данное отклонение носило изолированный характер. Другие показатели оставались в пределах нормы. Незначительно повышенный уровень активности щелочной фосфатазы был выявлен у двух пациентов. Отклонения носили изолированный характер, так как другие биохимические показатели функции печени оставались в пределах нормы.
У одного пациента обнаружено незначительное (на 0,3 мкмоль/л) превышение верхней границы нормы уровня креатинина - 88,3 мкмоль/л, при исходном уровне 75,65 мкмоль/л. Данное отклонение также было изолированным. У трех пациентов был повышен уровень сывороточного калия. Эти изменения не сопровождались отклонениями уровня креатинина, мочевины и не имели какого-либо клинического значения.
Таким образом, после 3-месячного курса терапии выявлены следующие лабораторные отклонения: легкое повышение активности трансаминаз - у 4 пациентов (13%); незначительное повышение уровня общего билирубина-у одного пациента (3,3%); повышенный уровень щелочной фосфатазы - у 2 пациентов (6,6%); повышенный уровень креатинина - у одного пациента (3,3%); повышенный уровень сывороточного калия - у 3 пациентов (10%). Но ни в одном случае лабораторные аномалии не были поводом к отмене препарата, снижению его дозы или к принятию каких-либо терапевтических и диагностических решений. Отклонение параметров от нормы было выражено незначительно.
При анализе динамики показателей биохимического анализа крови у испытуемых пациентов выявлено достоверное увеличение медианы уровня общего билирубина (на 22%) и уровня креатинина (на 3,8%) (табл.3).
Мониторинг побочных явлений проводился на протяжении всего испытания (клинически, лабораторно, активно обнаруживались побочные явления на основании наблюдений родителей испытуемых).
Ни у одного из пациентов в период проведения испытания не было зарегистрировано побочных явлений и непредвиденных побочных реакций (табл. 4).
Родители пациентов также отмечали хорошую переносимость препарата Синглон» и не заметили каких-либо побочных явлений.
Выводы:
1. Препарат Синглон® у пациентов в возрасте 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой по лабораторным и клиническим показателям характеризуется высокой безопасностью применения и хорошей переносимостью.
2. Полученные результаты могут служить основанием для продолжения клинического применения лекарственного средства Синглон® жевательные таблетки 5 мг у детей 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой.
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск.
2Белорусский государственный медицинский университет, Минск.
313-я детская клиническая поликлиника, Минск.
В.Ф. Жерносек 1, Т.Н. Войтович2, Н.П. Пивоварова3, Н.В. Гаганова3.
«Медицинские новости», №10, 2014.
Литература
1. Papadopoulos. N. в., Arakawa Н., Carisen К.-Н. Et al. // Allergy. - 2012. - Vol.67. - Р.976-997.
2. Аллергия у детей: от теории - к практике / под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. - М.: Союз педиатров России, 2010-2011. - 668 с.
3. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Диагностика и лечение аллергических болезней у детей: справочник. - Минск: РИ8Ш, 2013. - 120 с.
4. Жерносек В.Ф. II Семейный доктор. - 2012. - №1. -С.51-56.
5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2010 (update). - Режим доступа: http://www.ginastma.org. - Дата доступа: 20.04.2011. Поступила 08.07.2014 г