Безопасность применения препарата Канефрон®Н в терапии инфекций мочеполовых путей в период первого триместра беременности

Обоснование: Инфекции мочевых путей (ИМП) входят в число наиболее частых бактериальных инфекций,особенно, во время беременности. Канефрон®Н (Бионорика СЕ, Германия) является фитопрепаратом, оказывающим комплексное действие на мочевыделительную систему, в том числе мочегонное, спазмолитическое,противовоспалительное, антибактериальное и нефропротекторное действие. Задачей настоящего ретроспективного исследования являлась оценка безопасности применения препарата Канефрон® Н в периодпервого триместра беременности в терапии ИМП.

Методы: Это было ретроспективное многоцентровое исследование, которое оценивало эффекты Канефрона®Н у 384 женщин, которые принимали данный растительный препарат во время первого триместрабеременности (в период с 2004 по 2009 год) и чьи беременности завершились рождением живого ребенка.Конечными точками оценки в этом исследовании были наличие врожденных дефектов развития у новорожденных.

Результаты: Не выявлены достоверные различия частоты врожденных дефектов развития у новорожденных, чьи матери принимали Канефрон® Н в первом триместре беременности, в сравнении с национальнымистатистическими данными популяции в г. Киев за тот же период. Большинство новорожденных (> 65 %), чьиматери получали Канефрон®Н во время первого триместра беременности, имели оценку по шкале Апгар 8баллов и более, что свидетельствует об отличном профиле безопасности.

Выводы: Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что применение Канефрона®Н в первомтриместре беременности не был ассоциирован с какими-либо тератогенными, эмбриотоксическими илифетотоксическими воздействиями на плод.

Обоснование

Инфекции мочевых путей (ИМП) входят в число наиболее частых бактериальных инфекций, особенно, вовремя беременности. Беременность ассоциируется соспецифичными физиологическими, структурными ифункциональными изменениями мочевыводящих путей,способствующими ускоренному размножению бактерийи восходящим инфекциям. У 5–10 % женщин вовремя беременности развиваются ИМП. Как правило,их манифестациями являются бессимптомная бактериурия, острый цистит и пиелонефрит. Возбудителямибольшинства ИМП являются бактерии, населяющиекишечник, а именно, Escherichiacoli, выявляемые в 70 –85 % случаев, а также Klebsiellapneumoniae, Staphylococcusaureus и стрептококки группы В. Приотсутствии надлежащего лечения эти инфекции могутприводить к серьезным последствиям для матери иплода, повышать риск предэклампсии, преждевременных родов и низкой массы тела новорожденного.

Для лечения ИМП у беременных женщин часто применяют антибиотики. Учитывая изменение фармакокинетических характеристик во время беременности, атакже возможность проникновения лекарственноговещества через плацентарный барьер, к применениюантибиотиков в период беременности следует подходитьс осторожностью. Вследствие потенциальноготератогенного действия некоторые антибиотики неприменимы в терапии женщин в период беременности.

Антибактериальными средствами, классифицируемымикак безопасные во время беременности, являются антибиотики класса бета-лактамов, в том числе пенициллины, цефалоспорины и фосфомицинатрометамол. Тем не менее, применение антибиотиков, в целом,ассоциируется с нежелательными явлениями, в томчисле аллергическими реакциями, явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечной аритмией, поэтому их применение во время беременности должно осуществляться с исключительнойосторожностью. Кроме того, возможность использования ряда антибактериальных средств, безопасных вовремя беременности, ограничена развитием резистентности к лекарственным средствам у многих видов бактерий. Следовательно, существует потребность вальтернативных видах лечения ИМП, возникающих вовремя беременности.

Канефрон®Н (Бионорика, Германия) являетсялекарственным средством на основе растительногосырья, содержащим фиксированную комбинацию стандартизованных компонентов из травы золототысячника(Centauriumsp.), корня любистка обыкновенного (Levisticumofficinale) и листьев розмарина (RosmarinusofficinalisL.). Каждый из растительных компонентов,содержащихся в лекарственном средстве, оказываетдоказанное комплексное действие на мочевыделительную систему, в том числе мочегонное, спазмолитическое, противовоспалительное, антибактериальное  и нефропротекторное действие. Клинические данные свидетельствуют о благоприятном терапевтическом действии препарата при применении в терапии пациентов с ИМП, нефролитиазом илиуролитиазом. Канефрон®Н представлен нарынке европейских стран на протяжении более 40 лет,зарегистрирован как традиционное лекарственное средство на основе растительного сырья, но не утвержден кприменению в период беременности и лактации. За пределами Европейского Союза (ЕС), тем не менее, препарат является наиболее часто назначаемым растительнымсредством во время беременности, для лечения ИМПверхних и нижних отделов мочевых путей. Несмотря нато, что результатами клинических исследований продемонстрирована и безопасность хорошая переносимостьпрепарата Канефрон®Н беременными женщинами,исследования для определения безопасности его применения в первом триместре беременности до сих пор непроводились.

Задачей настоящего ретроспективного исследованияявляется определение безопасности применения препарата Канефрон®Н в первом триместре беременностидля лечения ИМП. Главной конечной точкой исследования являлось наличие врожденных пороков развития уноворожденных.

Методы

Дизайн исследования

Ретроспективное многоцентровое исследование дляопределения воздействия препарата Канефрон®Н у 384женщин, принимавших данное растительное лекарственное средство в первом триместре беременности, чьибеременности завершились рождением живого ребенка.Все женщины, вплоть до завершения беременности,наблюдались в клинике акушерства и гинекологииИсида и в Институте педиатрии, акушерства и гинекологии Академии медицинских наук Украины в период с2004 по 2009 год. Все пациентки подписали документоб информированном согласии на использование ихданных в исследовательских целях. В национальныхреестрах содержатся данные только о частоте случаев(процентное количество случаев пороков развития),указанной в рабочей документации. Поэтому точноеколичество пациенток контрольной группы указанобыть не может. Тем не менее, данные проверены и внесены в национальный реестр.

Популяция исследования и прием препаратаКанефрон®НИзвестно, что количество предыдущих беременностейоказывает существенное воздействие на исход беременности, но, вследствие того что количество повторнородящих женщин было недостаточным для проведения отдельного исследования, мы включили в анализданные, касающиеся как первородящих, так и повторнородящих женщин. Все пациентки принималиКанефрон®Н, для лечения ИМП на протяжении неменее 14 дней в первом триместре беременности.

Суточная доза препарата Канефрон®Н составляла 6 таблеток или 150 капель. В большинстве случаев женщиныначинали прием препарата Канефрон®Н до того, какузнавали о беременности. Основными критерияминевключения в исследование были наличие наследственных заболеваний, многоплодная беременность ихроническое воздействие токсических и генотоксических веществ.

Конечные точки

Главной конечной точкой исследования являлось наличие врожденных пороков развития у новорожденных.Внутриутробные пороки развития оценивались по Международной классификации болезней (МКБ)-10 Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В томчисле определялось наличие врожденных пороков развития половых органов, врожденных пороков развитиямочевыводящей системы, врожденных пороков и дефектов скелетно-мышечной системы, других врожденныхпороков развития. Полученные результаты сравнивались с национальными статистическими данными,полученными в Киеве за тот же 5-летний период, касающимися первородящих женщин, не принимавшихКанефрон®Н. Состояние новорожденных оценивалосьпо 10-бальной шкале Апгар через одну минуту послерождения.

В случае патологий беременности и/или наличияпороков развития у новорожденного проводилисьдополнительные исследования для определения взаимосвязи пороков развития и приемом препаратаКанефрон®Н (принимались во внимание длительностьприема препарата, прием других лекарственныхсредств, возраст матери, наличие семейных нарушений,результаты лабораторных анализов, воздействие иныхфакторов рисков, таких как курение или профессиональные риски). При анализе данных, касающихсяврожденных пороков развития у новорожденных, учитывался также и точный период приема препаратаКанефрон®Н матерью (в качестве точки отчета принималась дата первого дня последней менструации).

Статистический анализ

Статистический анализ данных был проведен с использованием программного обеспечения StatisticsforWindows®(версия 5.3, Statsoft, США). Показатель соотношения относительных рисков (ОР) рассчитывался последующей формуле:

ОР = р₁/р²

Где ОР – относительный риск, р₁– частота явлений вэкспериментальной группе и р₂– частота явлений вконтрольной группе.

где СО – стандартная ошибка, 0,05r₁и r₂– количество явлений в экспериментальной и контрольной группах,n₁и n₂– количество пациентов в экспериментальной иконтрольной группах95 % ДИ (доверительный интервал) = log_eOP ± 1,96 ×CO

Результаты

Возраст участниц составлял от 17 до 39 лет (в среднем –21 ± 2,2 года). Первородящими были 170 пациенток(44,3 %) пациенток, повторнородящими – 214 пациенток(55,7 %). Из 384 пациенток 361 принимала Канефрон®Н в форме таблеток (по 6 таблеток в сутки) и 23 принимали Канефрон®Н в форме капель (по 150 капель всутки). Средняя продолжительность приема препаратасоставляла 23 ± 1,25 дня. В 196 случаях (51,05 %)Канефрон®Н применялся изолированно, и в 188 случаях (48,95 %) препарат применялся в курсе комбинированной терапии (в комбинации с антибактериальнымисредствами, фосфомицином, аминопенициллином илицефалоспорином). Информация о показаниях к применению препарата Канефрон®Н в исследованной популяции приведена в Таблице 1. Не было существенной разницы в частоте аномалий развития у новорожденных,чьи матери принимали Канефрон®Н в первом триместре беременности, по сравнению с национальнымистатистическими данными, касающимися киевскойпопуляции за тот же период (2004–2010) (Таблица 2). Из384 беременных, получавших Канефрон®Н в первомтриместре беременности, детей с врожденными пороками родили, в общей сложности, 14 (3,65 %) пациенток. Это количество соответствует количеству в киевской популяции за тот же период (3,71 % согласноотчету Государственного Института «Центр медицинской статистики Министерства здравоохраненияУкраины»).

Выявлено два случая пороков развития мочевыводящей системы детей, рожденных женщинами, принимавшими Канефрон®Н (в обоих случаях – агенезия почек).

В одном из этих случаев наблюдалось удвоениечашечно-лоханочной системы, и в одном случае – смещение почки в область малого таза. Пороки развитиясердечно – сосудистой системы включали транспозицию магистральных артерий, дефект межпредсерднойперегородки и аномалию Эбштейна. Пороками развитиянервной системы являлись агенезия мозолистого тела,кисты головного мозга и врожденная гидроцефалия свентрикуломегалией. Пороками развития пищеварительной системы являлись атрезия заднего прохода истеноз привратника желудка. Пороками развития скелетно-мышечной системы являлись отсутствие дистальной фаланги пальца и синдактилия пальцев стопы.

Также нами определялась взаимосвязь между временемприема препарата Канефрон®Н в период первого триместра беременности и наличием врожденных пороковразвития у новорожденных (Таблица 3). Время приемапрепарата Канефрон®Н определялось с учетом датыпервого дня последней менструации.

У новорожденных, рожденных 4 женщинами, принимавшими Канефрон®Н в самый ранний и наиболееуязвимый период беременности (День 29–50), врожденные пороки развития отсутствовали. Из 106 женщин,принимавших Канефрон®Н в период 51–70 дня, четверородили детей с врожденными пороками развития, дети сврожденными пороками развития родились у 10 из274 женщин, принимавших Канефрон®Н в период 71–84 дня. Частота аномалий соответствует таковой дляобщей популяции Киева.

Нами рассчитан ОР и 95 % доверительный интервал(ДИ) частоты случаев врожденных пороков развития уноворожденных, чьи матери принимали Канефрон®Н впервый триместр беременности. ОР составляет 0,941(при 95 % ДИ от 0,526 до 1,68), что свидетельствует оботсутствии какого-либо воздействия препарата Канефрон®Н на частоту врожденных пороков развития висследованной популяции. И, наконец, статус новорожденных оценивался через одну минуту после рожденияпо шкале Апгар (Рис. 1). Система Апгар предполагаетоценку каждого из пяти основных параметров (частотасердечных сокращений, дыхание, мышечный тонус,рефлекторная возбудимость и цвет кожи) в баллах, от 0до 2. Общая оценка складывается из оценок пяти параметров, оценка 7 и более означает, что состояние новорожденного от хорошего до отличного. Оценкабольшинства новорожденных по шкале Апгар составила 8–10 баллов, что свидетельствует об их отличномсостоянии, а также о том, что применение препарата Канефрон®Н в первом триместре беременности невлияет на общее состояние новорожденных.

Обсуждение

Воспалительные заболевания мочевыводящей системыотносятся к наиболее частым нарушениям у женщин впериод беременности. Вследствие обусловленногогормональными изменениями расширения почечныхлоханок и мочеточника у беременных женщин повышается риск бактериального поражения почек и развитияпиелонефрита. Во время беременности бактериурия, прогрессирующая до пиелонефрита, ассоциируетсяс неблагоприятным исходом для матери и ребенка. ИМПво время беременности повышает риск гипертензии ианемии у матери, а также риск преждевременных родов,и низкой массы тела новорожденного. Следовательно, лечение ИМП, развивающихся во время беременности, является важной мерой предотвращенияосложнений беременности.

Одним из наиболее часто применяемых в Украине препаратов для лечения ИМП у беременных женщинявляется Канефрон®Н, лекарственное средство на основерастительного сырья. Продемонстрировано, что лекарственное средство оказывает комплексное действие намочевыводящую систему, а также мочегонное, спазмолитическое, противовоспалительное, антибактериальное и нефропротекторное действие. Задачей нашегоисследования являлось определение безопасности итератогенного потенциала препарата Канефрон®Н приего применении в этот критический период. Первыйтриместр беременности является решающим периодомморфогенеза, когда для плода особо высок риск морфологических нарушений вследствие неблагоприятноговоздействия окружающей среды. Учитывая отсутствие данных о безопасности применения препарата Канефрон®Н в этот критический период беременности,нами проведен ретроспективный анализ систематически отобранных данных исследованной популяции. Длясравнения использовались национальные статистические данные, касающиеся общей киевской популяции,за тот же период. Основные выводы нашего исследования свидетельствуют об отсутствии большей частотыврожденных пороков развития в исследованной популяции, в которую были включены женщины, принимавшие Канефрон®Н в первом триместре беременности.

Расчет ОР подтверждает этот вывод, свидетельствующийоб отсутствии какого-либо воздействия препарата Канефрон®Н на риск врожденных пороков развития. И, наконец, состояние большинства детей, рожденных женщинами, принимавшими Канефрон®Н в первом триместребеременности, немедленно после рождения было отличным, о чем свидетельствуют оценки по шкале Апгар.

Данные по безопасности, полученные в нашем исследовании, подтверждают ранее опубликованные данные,касающиеся применения препарата Канефрон®Н дляпрофилактики и лечения ИМП и ассоциированных заболеваний у беременных женщин. В трех исследованияхрезультатов применения препарата Канефрон®Н в терапии беременных женщин основное внимание уделялосьвопросам эффективности. В исследование, проведенное Орджоникидзе и соавт., было включено 300беременных женщин с различными патологиями мочевыводящей системы, в том числе бессимптомной бактериурией, гестационным пиелонефритом или обострением хронического пиелонефрита, или хроническимзаболеванием мочевыводящей системы без обострения. В независимое исследование, проведенное Медведь и соавт., было включено 30 беременных женщин ссахарным диабетом I типа и пиелонефритом или обострением хронического пиелонефрита. В третье проспективноерандомизированное исследование быловключено 85 беременных женщин с различными патологиями почек. Во всех трех исследованиях Канефрон®Н применялся в курсе стандартной терапии и обеспечивал благотворное воздействие на беременныхженщин, страдающих различными заболеваниямипочек и мочевыводящих путей. Хотя подробный анализбезопасности в этих исследованиях не проводился,Канефрон®Н характеризовался хорошей безопасностьюи переносимостью при приеме пациентками всех исследованных популяций. Следует отметить также, чтоне во всех трех исследованиях препарат применялся втечение первого триместра беременности.

В двух других исследованиях определялось потенциальное воздействие препарата Канефрон®Н на частотуврожденных пороков развития. Репина и соавт.наблюдали за 115 детьми (возрастом от 5 месяцев до3,5 лет), рожденными женщинами, принимавшимиКанефрон®Н в течение второго и третьего триместрабеременности. Нежелательное воздействие на плод вовремя беременности и на детей в неонатальный период,рожденных женщинами, принимавшими препарат вовремя беременности, в исследовании выявлено не было. Результаты масштабного проспективно-ретроспективного исследования, задачей которого являлось определение тератогенного, эмбриотоксического и фетотоксического воздействия препарата Канефрон®Н, приприеме 1647 женщинами, свидетельствуют об отсутствии изменения частоты случаев врожденных пороковразвития или врожденных дефектов. Наши данныеоснованы на результатах этих исследований, свидетельствующих о том, что применение препарата Канефрон®Н в первом триместре беременности не ассоциируется стератогенным воздействием на плод.

Ограничения проведенного нами исследованияобусловлены ретроспективным дизайном, в результатечего отсутствуют данные о потенциальных сопутствующих факторах, которые могли бы повлиять на частотуврожденных пороков развития детей, рожденных женщинами из исследованной нами популяции. Кроме того,количество пациенток, чьи данные были включены ванализ, было относительно небольшим (384 пациентки),и в 48,95% случаев Канефрон®Н применялся в курсекомбинированной терапии (в комбинации с антибактериальными средствами, фосфомицином, аминопенициллином или цефалоспорином). Также важно отметить, что у женщин, принимавших препарат, могпроизойти выкидыш вследствие «всех и никаких» причин на раннем этапе беременности, и эти случаи не рассматривались в настоящем исследовании.

Выводы

Результаты нашего исследования свидетельствуют отом, что применение препарата Канефрон®Н в течение первого триместра беременности не ассоциируется с тератогенным воздействием на плод, а также неоказывает воздействия на общее состояние новорожденных.

Институт педиатрии, акушерства и гинекологии,

Академия медицинскихнаук Украины. Владимир Медведь.

«Medved Clinical Phytoscience» (2015) 1:11.

Познакомиться со всеми статьями и новостями по разделу "Фитониринг" вы можете по ссылке http://medicalexpress.ru/news/cat=6 

Познакомиться со всеми статьями и новостями по разделу "Фитотека" вы можете по ссылке http://medicalexpress.ru/news/cat=10